[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的苯基异羟肟酸类化合物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的苯基异羟肟酸类化合物，具体涉及含有3(5)‑取代苯基‑5(3)‑取代吡唑片段的苯基异羟肟酸类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物，和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其用于治疗和/或预防癌症中的用途。所述的化合物结构如下：其中，R¹独立选自一个或多个如下取代基：卤素、(C1‑C4)烷基、二氧亚甲基；R²独立选自(C1‑C4)烷基、卤代(C1‑C4)烷基、取代或未取代的苯基，所述取代基为(C1‑C4)烷基；n为0‑2之间的整数。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的苯基异羟肟酸类化合物，具体涉及含有3(5)-取代苯基-5(3)-取代吡唑片段的苯基异羟肟酸类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物，和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其用于治疗和/或预防癌症中的用途。

背景技术：

表观遗传研究正成为人类攻克肿瘤的希望。表观遗传改变多发生在肿瘤发生的早期，此时肿瘤细胞尚未对人体造成实质性损害，此时进行干预，很有可能将其扼杀在摇篮里。另外，相比遗传修饰几乎是不可能逆转而言，表观遗传修饰异常可以逆转，使肿瘤细胞恢复为正常状态。因而，表观遗传研究具有更为广阔的应用前景。

组蛋白乙酰化修饰是表观遗传修饰的一种重要方式，人类绝大多数肿瘤细胞都存在组蛋白修饰异常，这种异常能引起抑癌基因沉默致使肿瘤形成。组蛋白去乙酰化酶(HiStone deacetylaSe，HDAC)是一个包含多个成员的酶家族，目前已知有18种亚型，按其种系及与酵母同源性不同分为以下四类：与酵母Rpd3，HoS1，HoS2同源的I类，包括HDAC1、2、3、8；与酵母Hda1，HoS3同源的IIa类包括HDAC4、5、7、9，IIb类包括HDAC6、10；与酵母Sir2同源的III类，包括SIRT1～SIRT7；与I和II类HDAC都有部分同源性，但其种系不同的IV类，有HDAC11。其中I、II、IV类为经典的Zn²⁺依赖的HDACs，而第III类属于Sirtuin家族，为NAD⁺依赖的HDACS。研究表明，第I和II类HDACs能够抑制肿瘤细胞分化和凋亡、促进肿瘤细胞增殖等，其与肿瘤的发生、发展密切相关，以HDACs为靶点的抑制剂研究已成为抗肿瘤药物研究的热点之一。目前，国内外已有多种HDACs上市，如伏立诺他、西达苯胺等，主要用于治疗非实体瘤。

本发明在参考文献的基础上，设计并合成了一系列含有3(5)-取代苯基-5(3)-取代吡唑片段的苯基异羟肟酸类化合物，体外抗肿瘤活性测试结果表明，其具有良好的抗肿瘤活性，尤其是抗肝癌活性，并表现出优异的HDAC抑制作用。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的的硫基类化合物，具体为含有3(5)-取代苯基-5(3)-取代吡唑片段的苯基异羟肟酸类化合物及其制备方法，以及该类化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在预防和/或治疗肿瘤中的应用。

本发明提供了如通式I所示的化合物及其盐和水合物：

其中，

R¹独立选自一个或多个如下取代基：卤素、(C1-C4)烷基、二氧亚甲基；

R²独立选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、取代或未取代的苯基，所述取代基为(C1-C4)烷基；

n为0-2之间的整数；

本发明优选如下结构的化合物及其盐和水合物：

R¹独立选自一个或多个如下取代基：F，甲基，二氧亚甲基；

R²独立选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、取代或未取代的苯基，所述取代基为(C1-C4)烷基；