[发明专利]一种索拉非尼与β‑环糊精的包合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备方法，具体地说，是一种抗肿瘤药物4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(索拉非尼，Sorafenib)的β-环糊精(β-Cyclodextrin)包合物及其制备方法。

背景技术

索拉非尼化学名称为：4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，分子式C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃，分子量为464.82，分子结构如式Ⅰ所示：

索拉非尼是由德国Bayer和Onxy公司研发的抗肿瘤口服多激酶抑制剂，用于治疗不能实施手术的肝癌、肾细胞癌和甲状腺癌。索拉非尼具有抑制肿瘤细胞生长和血管生成的双重抗肿瘤作用，通过抑制肿瘤细胞靶部位A-RAF、B-RAF、V600EBRAF、C-RAF、FLT3、c-KIT、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-β激酶的空间构型而改变其磷酸化机制，抑制激酶活性，进而干扰肿瘤细胞的RAF/RAF/MEK/ERK和VEGF信号通路，达到抑制肿瘤细胞增殖和遏制血管生成的效果。索拉非尼作为一种多靶点抗肿瘤药物，对肿瘤细胞的选择性较强，在癌症治疗中优势明显，目前应用广泛的药剂形式为甲苯磺酸索拉非尼(商品名称：多吉美)，于2005年获批美国FDA，于2006年获批进入中国。

索拉非尼在水中溶解度极小(几乎不溶)且肠胃渗透性较高，被列为BCS(Biopharmaceutics classification system)Ⅱ类药物。目前索拉非尼制剂的口服相对生物利用度较低(约为38％～49％)，口服剂量较大(400mg/次，2次/天)，长期服用具有一定的副作用。因此，改善索拉非尼制剂的溶出度，提高口服生物利用度，降低毒副作用具有重要意义。

β-环糊精(β-cyclodextrin)，分子式为C₄₂H₇₀O₃₅，分子结构如式Ⅱ所示。

β-环糊精是一种环状低聚糖化合物，含有7个D-吡喃葡萄糖单元，其分子构型呈微锥形圆环，具有外缘亲水，内腔疏水的特点。β-环糊精的空腔可包合众多客体分子，形成主客体包合物(Host-Guest Complex)，引起客体分子物理、化学、生物学等性质的改变，是FDA批准的医药辅料和食品添加剂。某些难溶性药物分子作为客体经包合后，溶解度和分散性显著提高，同时由于β-环糊精外部的多羟基亲水性提高了药物的生物相容性，另外β-环糊精的天然可酶解性也使得被包合药物的缓释作用得到改善。

鉴于索拉非尼的超低溶解性，原研公司将其制备成盐型(对甲苯磺酸索拉非尼，商品名“多吉美”)，以期改善其溶解性。但对甲苯磺酸索拉非尼的溶解性仍极差，在水中几乎完全不溶，生物利用度仍有待提高(38-49％，相对于口服剂量100-400mg)，而且甲苯磺酸索拉非尼呈强酸性(pH<2)，对于口服药物来说，酸性强会产生明显的肠胃刺激。目前针对索拉非尼的研究主要集中于索拉非尼对甲苯磺酸盐的制备(WO0041698、WO2006034796、CN101052619)及不同晶型(Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ)的制备(WO0042012、WO2006034797、CN101065360)。

中国专利CN102145175公开了一种甲苯磺酸索拉非尼-羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法，采用羟丙基-β-环糊精作为主体分子对甲苯磺酸索拉非尼进行包合，但所形成的包合物结构表征不充分，仅公开了包合物的差示扫描量热曲线，因此对是否真的形成了包合物不能确定。另外，CN102145175对包合物性质的研究极少，仅公开了其在水中的平衡溶解度，而且溶解性研究表明，在投料比为1：1的时候，该包合物相比于甲苯磺酸索拉非尼的溶解性几乎没有提升(1.1倍)。因此，制备溶解性更好，生物利用度更高的索拉非尼制剂形式，并对其进行清晰的结构和性质表征具有重要的实用价值。

发明内容