[发明专利]酸敏感型紫杉醇前药、其制备方法及前药纳米胶束

说明书

本发明公开了一种酸敏感型紫杉醇前药，具有式(I)所示结构，及其制备方法和应用。所述酸敏感型紫杉醇前药中，聚合物前体为乙烯基醚官能化的两亲性两嵌段共聚物，药物分子通过缩醛键与两亲性两嵌段共聚物共价链接；上述紫杉醇前药可在水溶液中自组装形成以聚乙二醇亲水链段为外表面、以侧基官能化聚己内酯及通过缩醛键键合到聚合物主链上的抗肿瘤药物紫杉醇为疏水内核的前药纳米胶束。该胶束载药量较高，在体内循环过程中能够避免药物的泄露和突释。聚合物前药含有pH敏感性的缩醛键，在正常细胞中的弱碱性环境下无法释放药物，在肿瘤细胞中的酸性环境下药物缓慢释放，能够特异性的杀伤肿瘤细胞，从而降低药物的毒副作用。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种酸敏感型紫杉醇前药、其制备方法及前药纳米胶束。

背景技术

全球每年有800多万人因患癌症失去生命，而且这个数字还在逐年递增。癌症的治疗已成为二十一世纪人类所面临的的最大考验和难题之一。随着人类对肿瘤学、基因组学、蛋白组学、药学等相关科学领域的不断探索，使得许多行之有效的抗肿瘤药物被设计开发出来。然而，目前绝大多数抗肿瘤药物为小分子，具有毒副作用大、疏水性强、生物利用度差等缺点，从而极大地限制了小分子抗肿瘤药物在临床方面的应用。

紫杉醇是从太平洋紫衫树的树皮中分离出来的一种天然产物，具有良好的抗肿瘤活性，其对有丝分裂纺锤体具有毒性，是较强的细胞抑制剂，已成为继阿霉素和顺铂之后的第三代抗肿瘤药物。由于其对卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤具有良好的治疗效果，因而紫杉醇具有重要的应用价值和经济效益。与其它小分子抗肿瘤药物相似，紫杉醇极低的水溶性往往要求其与表面活性剂(如聚氧乙烯蓖麻油)、乙醇等混合使用，这极大地增强了其对人体的毒副作用。

为了解决紫杉醇疏水性强、生物利用率低、对人体毒副作用大等问题，人们研究多种聚合物前药或药物载体等来改变其进入机体的方式和在体内的分布。聚合物前药是指药物在保持基本结构不变的情况下，在其某些官能团上进行结构修饰，并通过可断裂的化学键链接到聚合物链上，该前药在体内，尤其是作用部位可经酶或非酶作用，将其修饰性基团除去，恢复为原药而发挥药效。为了解决紫杉醇临床应用的诸多问题，紫杉醇前药的开发受到越来越多的重视。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种酸敏感型紫杉醇前药、其制备方法及前药纳米胶束，制备的纳米胶束具有较高的载药量。

本发明提供了一种酸敏感型紫杉醇前药，结构如式(I)所示：

其中，n＝22～227，x+y+z＝10～80，x＝3～70，y＝5～40，z＝2～20。

上述酸敏感型紫杉醇前药为两亲性两嵌段共聚物，以聚乙二醇为亲水端，分子量优选为1000～10000道尔顿，更优选2000～5000道尔顿；聚己内酯的聚合度(x+y+z)为10～80，优选10～50，更优选20～40；紫杉醇的取代度(z)为2～40，优选2～20，更优选2～12，最优选为2～6。

本发明还提供了上述酸敏感型紫杉醇前药的制备方法，包括以下步骤：

A)式(Ⅱ)所示官能化己内酯单体和聚乙二醇单甲醚在含锡催化剂的作用下，在隔离空气的条件下，进行反应，苯甲酸终止反应后，得到式(Ⅲ)所示两嵌段共聚物；

B)式(Ⅲ)所示两嵌段共聚物进行酯水解反应，得到羧基功能化的聚合物；

C)羧基功能化的聚合物在缩合剂的作用下，与2-乙烯氧基乙醇发生酯化反应，得到式(Ⅴ)所示的乙烯基醚官能化的两亲性两嵌段共聚物；

D)式(Ⅴ)所示的乙烯基醚官能化的两亲性两嵌段共聚物在酸性催化剂作用下，与紫杉醇发生加成反应，得到式(I)所示酸敏感型紫杉醇前药；