[发明专利]酸敏感型紫杉醇前药、其制备方法及前药纳米胶束有效
| 申请号： | 201710586314.8 | 申请日： | 2017-07-18 |
| 公开（公告）号： | CN107353399B | 公开（公告）日： | 2019-03-19 |
| 发明（设计）人： | 周星;孙伟;翟英雷 | 申请（专利权）人： | 海南省药物研究所;沈阳药科大学 |
| 主分类号： | C08G63/91 | 分类号： | C08G63/91;C08G63/664;A61K47/69;A61K47/59;A61K31/337;A61K9/107;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京集佳知识产权代理有限公司 11227 | 代理人： | 赵青朵 |
| 地址： | 570311 海南省海*** | 国省代码： | 海南;46 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 前药 紫杉醇 式( I ) 酸敏感 缩醛键 两嵌段共聚物 纳米胶束 两亲性 官能化聚己内酯 聚乙二醇亲水链 制备方法和应用 杀伤肿瘤细胞 乙烯基醚官能 聚合物前体 聚合物主链 抗肿瘤药物 弱碱性环境 毒副作用 共价链接 缓慢释放 疏水内核 酸性环境 体内循环 药物分子 正常细胞 肿瘤细胞 聚合物 载药量 自组装 侧基 键合 胶束 突释 制备 泄露 释放 | ||
1.一种酸敏感型紫杉醇前药，其特征在于，结构如式(I)所示：
其中，n＝22～227，x+y+z＝10～80，x＝3～70，y＝5～40，z＝2～40。
2.权利要求1所述的酸敏感型紫杉醇前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)式(Ⅱ)所示官能化己内酯单体和聚乙二醇单甲醚在含锡催化剂的作用下，在隔离空气的条件下，进行反应，苯甲酸终止反应后，得到式(Ⅲ)所示两嵌段共聚物；
B)式(Ⅲ)所示两嵌段共聚物进行酯水解反应，得到羧基功能化的聚合物；
C)羧基功能化的聚合物在缩合剂的作用下，与2-乙烯氧基乙醇发生酯化反应，得到式(Ⅴ)所示的乙烯基醚官能化的两亲性两嵌段共聚物；
D)式(Ⅴ)所示的乙烯基醚官能化的两亲性两嵌段共聚物在酸性催化剂作用下，与紫杉醇发生加成反应，得到式(I)所示酸敏感型紫杉醇前药；
其中，n＝22～227，m＝10～80，x＝3～70。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含锡催化剂为辛酸亚锡、辛酸锡、二丁基氧化锡或二月桂酸二丁基锡。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)反应的温度为120～160℃，反应时间为12～72h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中，聚乙二醇单甲醚的分子量为1000～10000道尔顿。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)苯甲酸终止反应后，还包括：
用0℃的甲醇对反应体系进行沉淀纯化，沉淀物经干燥，得到式(Ⅲ)所示两嵌段共聚物。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C)的缩合剂为二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶和1-羟基苯并三唑中的一种或几种。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤D)的酸性催化剂为苯甲酸、对甲苯磺酸、三氯乙酸和三氟乙酸中的一种或几种。
9.一种紫杉醇前药纳米胶束，由权利要求1所述的酸敏感型紫杉醇前药或权利要求2～8任一项所述的制备方法制备的酸敏感型紫杉醇前药制备得到。
10.根据权利要求9所述的紫杉醇前药纳米胶束，其特征在于，所述胶束的粒径为50～200nm。
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