[发明专利]4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法

说明书

本发明提供一种4‑甲氧基‑1,3‑苯二甲酸的制备方法，4‑甲氧基‑1,3‑苯二甲酸是制备抗血小板聚集药物吡考他胺（Picotamide,商品名：Plactidil）的关键中间体，该方法采用对甲基苯酚或邻甲基苯酚为起始原料，经酰化、Fries（弗瑞斯）重排、醚化、氧化和酸化反应而得到4‑甲氧基‑1,3‑苯二甲酸。和传统制备方法相比，本发明具有设备投资少、操作简便、反应快、收率高、合成成本低和对环境污染大为减少等优点，尤其适合大规模工业生产。

技术领域

本发明涉及一种新的制备4-甲氧基-1,3-苯二甲酸方法，该方法尤其适合大规模生产4-甲氧基-1,3-苯二甲酸，至今未见文献报道。

背景技术

4-甲氧基-1,3-苯二甲酸是制备抗血小板聚集药物吡考他胺(Picotamide,商品名为：Plactidil)的关键中间体。目前有关文献对4-甲氧基-1,3-苯二甲酸合成方法的报道，涉及诸多不同的原料，如2，4-二甲基苯酚、苯甲醚和邻甲基苯甲醚等，使用最多的方法是苯甲醚或4-甲基苯甲醚为原料，经Blanc(富兰克)反应进行氯甲基化得到2，4-二氯甲基苯甲醚或2-氯甲基4-甲基苯甲醚，经氧化制得中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酸(路线1)。该方法在实施氯甲基化时，需用将浓硫酸滴入浓盐酸中产生HCl气体通入反应瓶中。该工艺在放大剂量进行合成时遇到了困难，尤其不适合大规模工业生产。原因主要有三个方面，一是Blanc氯甲基化过程中，需要使用大剂量浓硫酸和浓盐酸，必将给环境带来危害和给设备造成严重腐蚀，特别是反应后留下的大体积的废硫酸和废盐酸的储放问题尤其严重；二是当合成剂量大幅度增加时，通入HCl气体的时间也随之大幅度增加，产品质量也不易保证；三是通入HCl气体，需要管道、密封和耐酸设备，将加大设备及劳保投资。因此，这种原本在实验室中比较容易完成的合成方法，在放大剂量的合成工艺中，特别是在工业化生产中却是很难完成的。可以说，现有文献中的这些制备工艺方法并不适合工业化规模的生产使用。

以上路线采用Blanc反应进行4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的合成路线。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种新的适合工业化规模的4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，本发明方法采用甲基苯酚为起始原料，经酯化、Fries重排、甲基化、氧化及酸化反应得到4-甲氧基-1,3-苯二甲酸。本发明方法酯化反应中采用乙酸酐，重排反应中采用三氯化铝等作催化剂，无需使用浓硫酸和浓盐酸，大大降低了对设备的损害及三废的处理量，有利于保护环境；特别是本发明方法由于无需通入HCl气体而大大降低了对设备的投入，大大缩短了反应时间，使生产效率大为提高。和传统工艺方法相比，本发明具有设备投资少、操作简便、反应时间短、收率高和合成成本低等优点，尤其适合大规模工业生产应用。通过Fries(弗瑞斯)重排反应进行4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，至今未见文献报道报道。

本发明的目的是由以下技术方案实现的：

一种4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，其采用对甲基苯酚(1)为起始原料，经酯化反应得到乙酸对甲基苯酯(2)，经Fries重排反应得到5-甲基-2-羟基苯乙酮(3)，经甲基化反应得到5-甲基-2-甲氧基苯乙酮(4)，经氧化反应得到4-甲氧基-1,3-苯二甲酸盐(5)，经酸化反应得到4-甲氧基-1,3-苯二甲酸(6)；

其反应式为：

进一步的，所述酯化反应和Fries重排反应中，反应试剂包括2-4个碳的羧酸、酰卤和酸酐；催化剂为lewis酸，lewis酸包括三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛、二氯化锌、三氟化硼或多聚磷酸；反应温度为0至260℃；所述酯化反应和Fries重排反应为一步完成或分步完成。