[发明专利]一种更昔洛韦的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学技术领域，涉及一种更昔洛韦的制备方法。

背景技术

更昔洛韦是抗病毒药物，适应症是严重免疫功能低下所致的巨细胞病毒性视网膜炎、艾滋病、器管移植、恶性肿瘤等，以及肺炎、胃肠炎、肝脏和中枢神经系统CMV感染者。更昔洛韦在国内非典时期发挥了很好的抗病毒治疗作用。

目前现有的中国发明专利CN1301702A中，存在生产成本高，三废难处理等问题，不利于工业化大生产。我们认为其专利中，存在以下缺点：

①使用了一类溶剂苯。在药品生产中，这类溶剂的使用是需要规避的。

②在缩合反应中，使用了大量丙酮泡洗，成本高。

③对于侧链的制备，其酯化分水反应时间过长，回收苯溶剂耗时过长，反应温度过高，能耗太大，反应收率低，导致成本高企。

④在水解反应中，甲胺的使用使得该反应耗时太长、成本过高，能耗过大。

⑤最终产品精制次数在6次以上，耗时耗能过大，收率太低。

现有技术的缺点主要是：工艺过程太复杂，反应时间过长，使用了一类溶剂苯，消耗原料过多，能量消耗过大，生产周期过长，收率过低，成本太高。

发明内容

本发明的目的在于克服上述技术存在的缺陷，提供一种更昔洛韦的制备方法，该方法工艺简化，操作简单，消耗的原料少，除去了酯化反应中一类溶剂苯的使用，三废的排放低，满足国内最新的环保要求；产品生产周期缩短，收率大大提高，产品成本下降明显，有利于工业化大生产。

一种更昔洛韦的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：酯化

将二氯甘油、浓硫酸、多聚甲醛混合，升温至80℃，反应半小时，冷至15℃以下，保温3小时，12℃以下时，滴加醋酐，在2～15℃下，保温8小时，加入乙酸钾，搅拌1小时，减压蒸稀酸，冷至80℃以下，进精馏柱，得二氯甲氧酯；

步骤2：缩合

将二甲苯抽入反应釜，升温回流分水至无水分出时降温、再加入对甲苯磺酸升温回流分水至净，常水降温至70℃左右，投入双乙酰鸟嘌呤和二氯甲氧酯，升温至116℃，并在116～118℃保温48小时，完毕。常水降温至40℃～45℃改用盐水降温至5℃以下，离心甩料，并用甲醇泡洗滤饼后再甩干上烘箱烘烤至干后收料，即得缩合物。

步骤3：水解

将DMF、醋酐抽入反应釜中，投入缩合物和乙酸钾，加热升温至100℃，并在130℃保温反应8小时。反应完毕，冷至5℃甩料，滤液抽至另一反应釜减压浓缩至干，冷至40℃加入纯化水和80kg片碱，待升温溶清后加入稀酸中和pH至6.5，搅拌1小时后加水和活性炭，升温回流脱色1小时，过滤至结晶釜，冷却至5℃以下甩料即得水解粗品。

步骤4：精制

将40L纯化水抽入反应釜，加入15Kg片碱搅拌30分钟后投入水解粗品，搅拌溶清后加热升温至50℃，加入1000L甲醇，搅拌30分钟，冷却至5℃离心甩料。滤饼加800L水搅拌溶清后用冰乙酸调pH值至6.5,调完后加200L水和4.5Kg活性炭升温回流脱色1小时，滤液冷却至10℃甩料，甩干精制即得更昔洛韦成品。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明的制备方法工艺简化，操作简单，消耗的原料少，除去了酯化反应中一类溶剂苯的使用，三废的排放很低，满足国内最新的环保要求；产品生产周期缩短，收率大大提高，产品成本下降明显，有利于工业化大生产。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实例进一步阐述本发明。

一、完成本技术的步骤具体如下：

1.酯化：本步骤的发明点是

①不使用苯。

而现有技术则是：加入苯回流分水约27小时，冷却后加入纯碱中和，静置分层，提取下层后常压蒸苯，再减压蒸二氯甘油，蒸完后冷却，这样又要耗时约15小时。

经过这一发明点，取消了一类溶剂苯的使用，将工序流程节省大约40小时，使产品成本明显降低，同时也避免了苯的使用所带来的环境污染和对人体的伤害及对药品品质的破坏。

②加完醋酐，在12～15℃保温8小时。

而现有技术则是：加完醋酐，升温至80℃，并在80℃保温反应8小时，保温反应温度由80℃降低至15℃以下。经过这一发明点，明显降低了能耗。

以上发明点，最大的优点是减少了保温反应的时间，明显降低了能耗，提升了收率，由约40％提高到约80％，大大降低了成本。

2.缩合