[发明专利]一种丙酸氯倍他索的制备方法

说明书

本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其是涉及丙酸氯倍他索的制备。本发明以式1化合物为起始物，依次经过氯代反应、酯化反应、开环反应，得丙酸氯倍他索。该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。

技术领域

本发明属于医药领域，尤其是涉及一种丙酸氯倍他索的制备方法。

背景技术

丙酸氯倍他索(Clobetasol)，又名17-丙酸氟美松，氯倍他索丙酸酯，化学名16β-甲基-11β-羟基-17-(1-氧代丙基)-9-氟-21-氯-孕甾-1,4-二烯-3,2，为泼尼松龙类似物，是一种强效的外用糖皮质激素类药，具有抑制细胞有丝分裂的作用，能有效地渗透皮肤角质层，加强药物作用。具有较强的抗炎、抗瘙痒和血管收缩作用，还能抑制表皮细胞的DNA合成和有丝分裂。其抗炎作用约为氢化可的松的112倍，氟轻松的18.7倍。

专利CN1923842以倍他米松为起始原材料，经过环酯反应、水解反应、磺化反应和氯化反应制得丙酸氯倍他索，该方法工艺路线较长，影响因素多，产生的副反应也多，而且所使用的溶剂污染较大，不够环保。

专利CN101812107以倍他米松为起始原材料，经过环酯反应、水解反应和氯代反应制备丙酸氯倍他索，该方法所用氯代试剂为BTC，该试剂在反应环节能生成一氧化碳、二氧化碳、氯化氢、光气等物质，对人体毒性较大。

专利CN104387433以1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮为起始原料，经甲基化反应、氰基取代反应、硅烷氧基保护反应、分子内亲核取代反应、溴代环氧反应及上氟反应制得氯倍他索，该方法步骤较繁琐，不利于大生产。

专利US3721687，公开了两种合成工艺：

工艺方法1以9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3,20-二酮作为起始物合成丙酸氯倍他索，9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮与氯化锂混合物，在丙酮与二甲基甲酰胺混合溶液中回流四天，溶液移至真空中，加入乙醇，甲醇，丙酮，混合物再回流4天，大多数溶液移至真空中，加水至残渣中，粗提产品进入醚液中，用氯仿通过中性铝过滤纯化，用乙醇重结晶，生成丙酸氯倍他索原料。该方法存在使用丙酮量过大，反应时间长，操作存在一定的危险性等不足。

工艺方法2采用21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17-氧代丙基-4烯-3，20-二酮合成丙酸氯倍他索。将21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-4烯-3，20-二酮溶于丙酮中，冰浴冷却，边搅拌边缓慢加入铬酸，4小时后，混合物达到室温，加入醚，再放置 20分钟，用水洗涤混合物，接着溶液移至真空中；残渣用丙酮-石油醚重结晶。该工艺方法较繁琐，对环境造成污染，有机溶剂用量过大，生产操作时对安全造成威胁。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简单，工艺成熟，安全和环保的丙酸氯倍他索制备方法。

本发明的技术方案是：

一种丙酸氯倍他索的制备方法，包括以下工艺和步骤:

1)氯代反应：在SO₂存在下，化合物1与氯代试剂反应，得到化合物2；

2)酯化反应：在缚酸剂存在下，化合物2与丙酰氯反应，得到化合物3；

3)开环反应：化合物3与氟化氢反应，得到丙酸氯倍他索。

所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：

1)氯代反应：所述氯代试剂选自乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、氯化锂、氯代丁二酰亚胺、二氯海因中的一种或几种，优选氯代丁二酰亚胺；