[发明专利]舒更葡糖钠晶型A及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于一种新型的肌松药逆转剂，在临床上作为逆转罗库溴铵或维库溴铵神经肌肉阻滞作用的常规药，具有良好的疗效和极好的安全性。

更具体地说，是涉及舒更葡糖钠(Sugammadex)或式(I)的6-全脱氧-6-全-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐及其制备方法，含有它的药物组合物及其在制造治疗新型的肌松药逆转剂药物中的用途。

背景技术

舒更葡糖钠(Sugammadex)，化学名6-全脱氧-6-全-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，是一种修饰的γ环糊精。它与神经肌肉阻断药罗库溴铵和维库溴铵形成复合物，和减低结合至神经肌肉接头中烟碱胆碱能受体可得到神经肌肉阻断药的量，这导致被罗库溴铵和维库溴铵诱导的神经肌肉阻断的逆转。舒更葡糖钠在2013年9月率先在欧洲上市的商标名为Bridion，用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵作用。随后在韩国和日本也获得了上市批准。2015年12月15日获美国FDA批准上市，由荷兰欧加农公司研发的处方制剂。

分子式：C72H104Na8O48S8

分子量：2178.01

舒更葡糖钠是一种合成的γ-环糊精，每第六个碳羟基基团呗硫醚侧链与带负电荷的羧基基团取代，硫醚键连接侧链扩大了空腔，足够包裹甾类神经肌肉阻滞药罗库溴铵或维库溴铵分子，使这两种药物立即失去药理活性。舒更葡糖钠(布瑞亭)逆转甾类神经肌肉阻滞药作用包括两个阶段：(1)静脉注射布瑞亭后立即分布在细胞外液中，包裹所有罗库溴铵或维库溴铵分子；(2)这就导致神经肌肉接头周围组织内肌松药浓度降低，与神经肌肉接头处产生浓度差，肌松药分子转移到周围组织并立即被布瑞亭包裹。

发明内容

本发明的一个目的是提供舒更葡糖钠的晶型A。

本发明的另一个目的是提供舒更葡糖钠的晶型A的制备方法。

现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。

本发明的舒更葡糖钠具有下述结构式：

舒更葡糖钠具有以下特征：

用D/max-3A型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu/K_α1线单色辐射，40kV，40mA激发，其图谱具有下列衍射角(2θ)，晶面间距(d值)和强度(％)，2θ的误差为0.2。

舒更葡糖钠(Sugammadex)的晶型A，用溴化钾(KBr)压片，测得的红外光谱图具有如下的特征吸收峰：3423cm^-1、2921cm^-1、1571cm^-1、1401cm^-1、1155cm^-1、1071cm^-1、1038cm^-1、591cm^-1。

用于制备舒更葡糖钠晶型A的舒更葡糖钠，一种为文献US6670340中报道的方法方便制得，反应路线如下：

舒更葡糖钠的晶型A是在水和醇混合溶剂中结晶得到。水的总体积为相应舒更葡糖钠(Sugammadex)质量的2～10倍。醇的使用量为舒更葡糖钠质量的8～50倍。

溶解时的温度为20～80℃，然后自然降温至室温，继续冷却至0～5℃，放置0.5～5小时，即得到舒更葡糖钠的晶型A。

具体操作过程为：

取一定量的舒更葡糖钠，加入水，搅拌溶解，加热至一定温度，再慢慢加入醇，加完后自然冷却至室温，继续冷却至0～5℃，再保温一段时间。析出固体，过滤，即得舒更葡糖钠的晶型A。

然后经X-粉末衍射法，对其进行相应的表征。

该方法制得的舒更葡糖钠的晶型A稳定性好，对制得高品质的药品极为重要。在该方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。