[发明专利]一种二核含钆磁共振对比剂及其制备与应用

说明书

本发明涉及磁共振成像领域，具体涉及一种二核含钆磁共振对比剂及其制备与应用。该对比剂是首先将4，4'‑二苯乙烯二甲酸氯化后再与两分子DOTA‑NHNH₂反应，经脱叔丁基后再与两分子顺磁性金属离子Gd³⁺螯合而得到的，其结构式如式所示。本发明的含钆磁共振对比剂是一种含苯基取代基团的非离子型磁共振成像对比剂，因引入了疏水基团从而增强了亲脂性能，对肝脏成像具有选择性。该磁共振对比剂弛豫效率为8.5mM^‑1s^‑1。

技术领域

本发明涉及磁共振成像领域，具体涉及一种二核含钆磁共振对比剂及其制备与应用。

背景技术

自1973年Lauterbur首次实现磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)以来，磁共振成像技术以其无创、无痛苦、精确定位与近似解剖图谱般的图像显示等特点受到科学界的高度重视，并在医学领域不断扩展，已成为影像学检查中最重要的医学影像设备之一。但是磁共振成像的分辨率在某些情况下达不到临床要求，为增强成像效果需要在进行磁共振检查之前给予磁共振对比剂。据文献报道，目前临床MRI中，超过35％的MRI检查需要使用对比剂。其中，钆类磁共振成像对比剂临床应用最为普遍。截止目前，美国FDA已经批准的钆类磁共振对比剂共有九种，可大致分为两大类，一类是以DTPA为钆离子螯合基团的链状分子，一类是以DOTA为钆离子螯合基团的环状分子。

目前临床使用的对比剂大部分为非特异性细胞外液间隙对比剂，它们在脑部成像效果较好，同时也可用于血管成像，但无靶向性。Gd-BOPTA和Gd-EOB-DTPA 因含有亲脂性的芳基基团，是两种具有肝靶向的磁共振对比剂，它们均属于以 DTPA为钆离子螯合基团的链状分子。但研究显示，链状分子对比剂比环状分子对比剂的热力学稳定性和动力学稳定性差，更容易导致部分病人的肾源性系统性纤维化，也更容易在病人脑部发生钆离子沉积。

因此，开发毒性更低的环状分子对比剂以及具有器官靶向性的对比剂，是目前磁共振成像对比剂的研究热点。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中的链状分子对比剂热力学稳定性和动力学稳定性相对较差，更容易导致部分病人的肾源性系统性纤维化以及在病人脑部发生钆离子沉积的问题，同时，也是为了解决现有技术中的大部分对比剂无器官靶向性的问题，从而提供一种毒性更低的具有器官靶向性尤其是肝靶向性的环状分子对比剂及其制备方法。

一种二核含钆磁共振对比剂，其结构式如式所示：

所述的一种二核含钆磁共振对比剂，其特征在于结构上含有两部分，一部分能够增强磁共振成像效果，其结构如式所示：

一部分为含苯环的亲脂性基团，其结构如式所示：

所述的一种二核含钆磁共振对比剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(ⅰ)将4，4'-二苯乙烯二甲酸加入盛有氯化亚砜的圆底烧瓶中，加入DMF，加热回流，反应结束后回收氯化亚砜，重结晶得产品2；

(ⅱ)圆底烧瓶中加入化合物2和化合物3，二氯甲烷溶解后加入固体K₂CO₃，室温搅拌1小时，再回流反应，反应结束后，静置冷却，过滤，滤液减压蒸干，柱分离得产品4；

(ⅲ)氮气保护下，圆底烧瓶中将化合物4溶于二氯甲烷中，再加入三氟乙酸，室温下搅拌反应48h，反应结束后，减压蒸除未反应的三氟乙酸，重结晶得产品 5；