[发明专利]茶氨酰氨基酸苄酯修饰的姜黄素，其合成，活性和应用

说明书

本发明公开了下式的1‑(4‑羟基‑3‑甲氧基苯基)‑7‑(4‑氧乙酰茶氨酰‑AA‑OBzl‑3‑甲氧基苯基)‑1,6‑庚二烯‑3,5‑二酮(式中AA选自L‑Lys残基、L‑Asn残基、L‑Pro残基、L‑Gln残基、L‑Ser残基和L‑Thr残基)，公开了它们的制备方法、公开了它们的抗肿瘤生长活性，以及公开了它们的抗炎活性，因而本发明公开了它们在制备抗肿瘤药物和抗炎药物中的应用。

技术领域

本发明涉及1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(式中AA选自L-Lys残基、L-Asn残基、L-Pro残基、L-Gln残基、L-Ser残基和L-Thr残基)。涉及它们的制备方法、涉及它们的抗肿瘤生长活性，以及涉及它们的抗炎活性，因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物和抗炎药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类健康的全球性问题。肿瘤患者发现病患时大多已是临床中晚期，治疗方法以放化疗为主，化疗是恶性肿瘤处于中晚期时的主要治疗手段。然而，化疗过程中炎症可协助肿瘤生长而严重影响化疗效果。由于现有抗肿瘤药物没有抗炎作用，所以肿瘤化疗的临床疗效不理想。发明具有抗炎作用的抗肿瘤药物是临床的迫切需求。此前，发明人曾公开1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰氨基酸苄酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮具有明显的抑制肿瘤细胞增殖的活性。后来发明人又公开抗黏附肽修饰的姜黄素在1μmol/kg剂量下可抑制S180小鼠肿瘤生长和抑制ICR小鼠的炎症。可是最低有效剂量为1μmol/kg。为了降低最低有效剂量，发明人对姜黄素的酚羟基展开了各种修饰。经过3年探索，发现用茶氨酰-AA-OBzl(AA选自L-Lys残基、L-Asn残基、L-Pro残基、L-Gln残基、L-Ser残基和L-Thr残基)修饰的姜黄素不仅可使抗肿瘤生长的最低有效剂量降至0.1μmol/kg，而且抗炎的最低有效剂量也低至0.1μmol/kg。抗肿瘤生长的有效剂量降低10倍及兼有抗炎作用表明，这种结构修饰有突出的技术效果。根据这些发现，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(式中AA选自L-Lys残基、L-Asn残基、L-Pro残基、L-Gln残基、L-Ser残基、L-Thr残基)。

本发明的第二个内容是提供1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(AA选自L-Lys残基、L-Asn残基、L-Pro残基、L-Gln残基、L-Ser残基、L-Thr残基)的合成方法，该方法包括：

(1)制备6-(4-羟基-3-甲氧苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮(1)；

(2)制备2-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)-乙酸苄酯(2)；

(3)以步骤(1)和步骤(2)的产物为反应原料制备1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰苄酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(3)；

(4)将1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰苄酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮皂化，得到1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酸基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(4)；

(5)化合物4和L-茶氨酸苄酯偶联得到1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酸苄酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(5)；

(6)将化合物5皂化得到1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酸基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(6)；