[发明专利]布地奈德脂质复合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种布地奈德脂质复合物及其制备方法。所述复合物包括布地奈德、脂类材料、缓冲液等。其中脂质复合物可包含一种或多种脂类。此外，还公开了复合物中高活性化合物布地奈德与脂类的比率。本发明可提高布地奈德脂质复合物的包封率，并且该复合物可结合药学上可接受的载体或任意药剂配方进行有关病症的预防或治疗，具有稳定性好、靶向性强和毒副作用低等特点。本发明涉及的制备方法简单，可操作性强，易实现工业化生产。

发明背景

布地奈德是一种具有抗过敏和抗炎作用的糖皮质激素，能缓解即刻及迟发过敏反应所引起的支气管阻塞。广泛应用于依赖性或非依赖性的支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎的治疗，此外，布地奈德也用于对于轻度至中度结肠克罗恩病(Crohn’s disease)、局限在乙状结肠的溃疡性结肠炎、过敏性鼻炎和血管舒缩性鼻炎等的治疗。

布地奈德在机体代谢过程中具有较高的肝脏首过代谢效应(90％左右)，使进入人体循环的药量明显减少。因此，在临床治疗中，布地奈德较多采用局部给药的方式进行病症的治疗，比如常见的布地奈德剂型有气雾吸入剂、干粉吸入剂和吸入用布地奈德混悬液等。

但是，长期服用干粉剂型的吸入剂，药物粉末会在组织器官间沉积，逐渐引起器官组织纤维化；而布地奈的混悬液也存在长期存放的稳定性问题。此外，长期使用布地奈德等糖皮质激素类药物容易使机体对药物产生依赖，甚至引起淋巴组织及肾上腺皮质萎缩等现象。

为减少和预防布地奈德副作用、提高药物疗效，临床采用吸入布地奈德联合其他药物的给药方法进行治疗，相关研究试验还有隐形脂质体试验(Konduri等人，2003，JAllergy Clin Immunol)、缓控释制剂的研究等。而相对于一般剂型，脂质体包埋布地奈德的吸入剂，在提高药物均匀度的同时，具有缓释、高效的特点。

而目前国内的脂质体制剂存在一个共性问题——脂质体的稳定性。特别是在储存过程中容易产生药物渗漏及磷脂氧化水解等现象。

发明概述

本发明描述的是一种新型的布地奈德脂质复合物及其制备方法。本发明描述的方法是形成这种新型布地奈德脂质复合物的方法。

本发明提供一种包括脂质或脂类复合物和被其包埋的布地奈德的复合物，所述脂质包含一种或者多种脂类，其中布地奈德与脂类的重量比率为1:50-1:1，或者优选的是1:30-1:3，或者更优选的是1:20-1:5。一种或者多种脂类可以包括DPPC，或者胆固醇，或者同时包含DPPC和胆固醇。例如，一种或多种脂类可以包括55-100mol％DPPC和0-45mol％胆固醇，或者优选55-70mol％DPPC和30-45mol％胆固醇。

同时本发明还提供一种布地奈德聚集体的制备方法，包括以下步骤：(a)将布地奈德与脂类共同溶解在一种或多种包括无水乙醇、甲醇等在内的有机溶剂中，形成布地奈德脂类溶液；(b)将布地奈德脂类溶液注入到含水介质中混合；在作为选择的实施例中，含水介质为生理盐水；(c)在第一温度下形成复合物；(d)随后在比第一温度低的第二温度下形成复合物；和(e)利用对物质分子量大小有选择功能的膜或分子筛进行过滤，以除去未包封的布地奈德药物，保留需要的脂质复合物。其中步骤(c)和(d)对提高布地奈德的包封率是有效的。一般是通过加热的方式来实现步骤(c)，通过冷却的方式来实现步骤(d)。在作为选择的实施例中，循环从冷却步骤开始，转换到加热步骤，重复这样两个步骤。本发明所述方法包括使步骤(c)和(d)重复总共一个或者更多个循环。在步骤(a)至(d)完成以后，布地奈德脂质复合物的制备方法进一步包括：(e)利用对物质分子量大小有选择功能的膜或分子筛进行过滤，以除去未包封的布地奈德药物，保留需要的脂质复合物。

本发明进一步提供了按照本发明方法制备的布地奈德脂质复合物的药剂配方。所述配方包括药学上可接受的载体或稀释剂或者适于对病人进行吸入、注射或其他方式的传输。

发明内容