[发明专利]布地奈德脂质复合物及其制备方法

权利要求书

1.一种复合物，包括脂质或脂类和被其包埋的布地奈德所形成的复合物。

2.根据权利要求1所述的复合物，其中一种或多种脂类包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。

3.根据权利要求1所述的复合物，其中一种或多种脂类包括胆固醇。

4.根据权利要求1所述的复合物，其中一种或多种脂类包括合成的、半合成的或者天然存在的脂类，包括磷脂、维生素E、固醇、脂肪酸、糖脂、阴离子脂、阳离子脂。所述磷脂能够包括卵磷脂(EPC)、磷脂酰甘油(EPG)、磷脂酰肌醇(EPI)、磷脂酰丝氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)、和磷脂酸(EPA)；大豆类磷脂(SPC、SPG、SPS、SPI、SPE和SPA)；氢化的卵磷脂和大豆磷脂(HEPC、HSPC)；以及由甘油2位和3位中含12-26个碳原子的脂肪酸的酯键和甘油1位中的不同头基(包括胆碱、甘油、肌醇、丝氨酸、乙醇胺)构成的其它磷脂及相应的磷脂酸。这些脂肪酸链可以是饱和或者不饱和的，磷脂可以根据不同的链长和不同不饱和度的脂肪酸构成。特别地，配方的复合物可以包括DPPC，自然存在的肺表面活性剂的主要成分。此外，脂类还包括肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酸磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰-胆碱(PSPC)、棕榈酰硬脂酰甘油(PSPG)、三酰甘油、二酰甘油、鞘氨醇、鞘磷脂和如单-油酰-磷脂乙醇胺(MOPE)的单酰磷脂。

5.根据权利要求1所述的复合物，所述脂质或脂类复合物包含一种或多种脂类，并且布地奈德与脂类的重量比率为1:50到1:1；或者优选1:30到1:3；或者更优选1:20到1:5。

6.根据权利要求1所述的复合物，一种或多种脂类包括55-100摩尔％DPPC和0-45摩尔％胆固醇。

7.根据权利要求1所述的复合物，一种或多种脂类包括55-70摩尔％DPPC和30-45摩尔％胆固醇。

8.一种制备布地奈德脂质复合物的方法，包括以下步骤：

(a)将布地奈德与脂类共同溶解在一种或多种包括无水乙醇、甲醇等在内的有机溶剂中，形成布地奈德脂类溶液；(b)将布地奈德脂类溶液注入到含水介质中混合；(c)在第一温度下形成复合物；(d)随后在比第一温度低的第二温度下形成复合物；和(e)利用对物质分子量大小有选择功能的膜或分子筛进行过滤，以除去未包封的布地奈德药物，保留需要的脂质复合物。

其中步骤(c)和(d)对提高布地奈德的包封率是有效的。

9.根据权利要求8所述的方法，其中含水介质包括生理盐水、等渗葡萄糖溶液或磷酸盐缓冲溶液(PBS)溶液等。

10.根据权利要求8所述的方法，进一步包括使步骤(c)和(d)重复一个或者多个循环。

11.根据权利要求8和10所述的方法，其中步骤(c)和(d)的温度差为25摄氏度或者更高。

12.根据权利要求8至11所述的方法，其中步骤(c)包括在10摄氏度到75摄氏度的温度下形成复合物；或者优选在20摄氏度到70摄氏度的温度下形成复合物；或者更优选在35摄氏度到65摄氏度的温度下形成复合物。

13.根据权利要求8至11所述的方法，其中步骤(d)包括在零下15摄氏度到50摄氏度的温度下形成复合物；或者优选在零下5摄氏度到45摄氏度的温度下形成复合物；或者更优选在10摄氏度到40摄氏度的温度下形成复合物。

14.一种包括权利要求1所述的复合物和药学上可以接受的载体或者稀释剂的药物配方。

15.一种包括权利要求1所述的复合物，适合于吸入或注射的布地奈德脂质复合物药物配方。