[发明专利]一种双环醇‑双氯芬酸偶联物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于天然药物和药物治疗领域，特别涉及一种双环醇-双氯芬酸偶联物及其制备方法和用途。

背景技术

癌症是严重危害人类健康的一大顽症，现已成为仅次于心血管病的第二大杀手，所以寻找安全、有效、低毒的抗肿瘤药物和研究其作用机理，具有重要意义。

双环醇(bicyclol,BC)，化学名称为(E)-3，5，4-三羟基二苯乙烯。为联苯双酯结构类似物，具有抗肝炎病毒和抗肝细胞损伤两方面的作用。双环醇是多酚类化合物双环醇其化学式为4，4'-二甲氧基-5，6，5'，6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯，分子式为C₁₉H₁₈O₉，临床上可用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高。近年来，BC防治恶性肿瘤的研究备受关注(BMC Cancer.2016；16(1):742.)。其结构式如下所示：

双环醇能显著降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性，保护肝谷胱甘肽的排空，减轻肝细胞的变性及降低炎症反应。双环醇在具有保肝护肝活性的同时具有良好的广谱抗肿瘤活性，能作用于肿瘤发生的不同阶段，包括抑制肿瘤的形成、阻碍肿瘤诱发和诱导肿瘤细胞分化以及有效地抑制肿瘤新生血管生成，阻止肿瘤细胞的侵害和转移。

目前，对天然产物的结构进行修饰和改造来增强药物活性、溶解性及靶向性的课题引起了药物化学工作者的广泛关注，将溶解性好或靶向癌细胞的小分子作为新药分子设计和合成的基本砌块已成为抗肿瘤药物研究的重要途径。

发明内容

为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种双环醇-双氯芬酸偶联物；该偶联物是由双环醇和双氯芬酸偶联而成。

本发明的另一目的在于提供一种上述双环醇-双氯芬酸偶联物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述双环醇-双氯芬酸偶联物的用途。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种双环醇-双氯芬酸偶联物，该偶联物是由双环醇和解热镇痛抗炎药物双氯芬酸偶联而成，具有如下式(Ⅰ)所示的结构式：

所述双环醇和双氯芬酸通过酯键偶联。

上述的一种双环醇-双氯芬酸偶联物的制备方法，包括以下操作步骤：将双环醇和双氯芬酸在无水二氯甲烷中，在吡啶和4-二甲氨基吡啶的催化下，室温反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱，旋蒸，干燥，即可获得目标化合物。

所述室温为25-30℃。

所述吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(1～3):1。

所述硅胶色谱柱所用的洗脱溶剂为乙酸乙酯和石油醚，溶剂体积比为(2～10):7。

上述的一种双环醇-双氯芬酸偶联物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

上述的一种双环醇-双氯芬酸偶联物及其药学上可接受的盐在制备抗炎药物或美容品中的用途。

一种药物组合物，其中含有治疗有效量的上述双环醇-双氯芬酸偶联物或其药学上可接受的盐及载体。

上述的一种药物组合物在制备抗肿瘤药物、抗炎药物或美容品中的用途。

本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：

本发明合成了一种抗肿瘤药物双环醇与癌细胞靶向分子双氯芬酸偶联的化合物，通过体外MTT检测实验，发现其对肿瘤细胞株(MCF-7、BC-3和HepG2细胞)具有很好的抑制效果，比双环醇的IC₅₀值强3-5倍，但对正常肝细胞L-O2低毒。该化合物以两个药物分子偶联成前药的方式治疗癌症，克服双环醇溶解性差，解热镇痛药物双氯芬酸协同增加抗癌药物活性，达到通过增强细胞凋亡的途径清除癌细胞的效果。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1：

将双环醇(1.1mmole)和双氯芬酸(1.3eq)溶解在无水二氯甲烷(30ml)中，在吡啶(0.5g)和4-二甲氨基吡啶(0.5g)的催化下，室温25-30℃下反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱(所用的洗脱溶剂为体积比(3～8):7的乙酸乙酯和石油醚)，旋蒸，干燥，即可获得白色固体目标化合物。经液相色谱质谱和核磁共振技术分析，所新制备的白色固体目标化合物为具有式(Ⅰ)所示结构的偶联物：

实施例2