[发明专利]一种3’-脱氧尿苷的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成领域，具体是一种3’‑脱氧尿苷的制备方法，以化合物3为原料，先经乙酸酐保护氨基得到化合物4，再在乙酰溴作用下得到化合物5，经过次磷酸盐体系还原得到化合物6；在高压水蒸气与有机溶剂的作用下脱去脱乙酰氨基得化合物8或N‑乙酰基得化合物7，最后脱去全部乙酰基得到3’‑脱氧尿苷和3’‑脱氧胞苷的混合物，分离纯化分别得到3’‑脱氧尿苷和3’‑脱氧胞苷晶体；也可以由化合物6直接脱去全部乙酰基得到3’‑脱氧胞苷。本发明采用易得的天然产物为起始原料，操作简单，纯化方便，极易工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地说，是一种3’-脱氧尿苷的制备方法。

背景技术

核酸是生物体中十分重要的遗传物质，自然界中存在的核酸有DNA及RNA两种，它们由核苷酸基本单元构成，核苷酸之间由3’-5’-磷酸二酯键连接。

虽然人们最初简单地认为核酸是生物体内的遗传分子，但从现代的生物化学信息流的观点来看，生物体内的生物化学信息由DNA向RNA传递，最后传递到蛋白质中，由此可见核酸分子在生物细胞中扮演了更加多样和复杂的角色。简单来说，一个代表特定基因的DNA序列在细胞核中转录为核内不均一RNA，该RNA经过进一步转录后得到成熟的RNA，接着成熟的RNA被转移到细胞质中，在细胞质的核糖体中参与蛋白质的合成。每个mRNA分子的转移，定位，稳定性和转录效率在生物体内都被有效调节。另外，最近的研究表明非编码RNA在细胞内的调节过程中扮演了十分重要的角色，这更增加了这类生物分子的功能多样性和重要性。3’-脱氧尿苷作为非天然脱氧核酸，已经报道出其具有很强的基因治疗作用，因此对其合成进行研究，具有重要的意义。

3’-脱氧尿苷的具有如下结构式，是有3-脱氧-D-核糖和尿嘧啶两个重要的结构单元组成。其中3’-OH的脱去、胞嘧啶与尿嘧啶两个碱基的转换是其制备3’-脱氧尿苷的重要问题。

目前报道的3’-脱氧尿苷的合成路线主要有一下三种。第一种合成路线是以胞嘧啶核苷(化合物9)为起始原料，先有TrCl保护5’-OH得到化合物10，在由叔丁基二甲基氯硅烷保护2’-OH得到化合物11，然后经过硫代氯甲酸苯酯和三正丁基氢化锡作用脱去3’-OH得到化合物13，最后在TABF和乙酸溶液中脱去两个保护基得到3’-脱氧尿苷(化合物1)，其流程如下所示。虽然该路线经过七步反应，可以用于合成3’-脱氧尿苷，但是其前四步反应要求严格无水、反应试剂昂贵、纯化困难、化合物11极易异构化而导致2’-脱氧尿苷的引入、锡试剂污染严重等不足，使其工业化生产极其困难。

第二种合成路线是以昂贵的化合物15为起始原料，经过硫代羰基二咪唑和三正丁基氢化锡作用脱去3-OH得化合物16，乙酰化后在四氯化锡作用下与尿嘧啶缩合得到化合物18，最后脱去保护基得到3’-脱氧尿苷(化合物1)，其流程如下所示。该路线起始原料昂贵，第一和第三步反应存在反应条件严格、试剂昂贵、污染严重、纯化困难等缺陷，使其在工业生产中也难以应用。

第三种合成路线是以化合物5为起始原料，经乙酸溶液脱乙酰氨基，氨气的甲醇溶液脱乙酰基后，再通过高压H₂、Pb/C还原脱去溴原子得到3’-脱氧尿苷(化合物1)，其流程如下所示。此路线的前两步反应选择性低、副产物多、纯化困难，第三步反应使用高压H₂、Pb/C，反应条件不宜控制、危险性大且易造成贵金属的浪费，其工业生产可行性较低。

因此，如何找到一种低成本、低污染后处理简单且产品质量可控的制备方法，一直是业内急需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3’-脱氧尿苷的制备方法，所用方法操作简单、污染少、易于工业化且产物纯度高。