[发明专利]一种长效缓释药物制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种长效缓释药物制剂，所述药物制剂包括25～60％的水难溶性或微溶性药物和40‑75％的高分子聚合物，所述药物制剂在单次肌肉注射给药后，主要释放期内的最高血药浓度和最低血药浓度的比值小于5；在体外模拟释放条件下，累计释放曲线的线性趋势线的斜率小于8；日释放量小于8.5％，所述模拟释放条件为37±0.5℃、pH为6.5‑8.4的缓冲溶液。本发明制备的长效缓释药物制剂给药后无明显释放延迟期或突释现象、能够快速达到稳态血药浓度、单次给药就能在数周或更长的时间内维持波动幅度较小的血药浓度，起效速度快、患者顺应性好。

技术领域

本发明属于长效缓释药物制剂领域，具体地涉及一种起效快、日间释放率差异小、血药浓度波动幅度小的长效缓释药物制剂及其制备方法。

背景技术

药物在连续恒速给药(如静脉输注)或分次恒量给药的过程中，血药浓度会逐渐增高，经4～5个半衰期可达稳定而有效的血药浓度，此时药物吸收速度与消除速度达到平衡，血药浓度相对稳定在一定水平，这时的血药浓度称为稳态血药浓度，也称坪值。

给药方案中，不仅要关注药物的有效血药浓度，并且还要考虑有效血药浓度的范围。随着给药间隔时间延长，稳态血药浓度的波动越大，对治疗窗较窄的药物(如氨茶碱等)越容易产生不利的影响。

给药次数增加能提高稳态血药浓度，并使其波动减小，但不能加快达到稳态血药浓度的时间；增加给药剂量能提高稳态血药浓度，但也不能加快达到稳态血药浓度的时间。达到稳态血药浓度的时间仅仅决定于半衰期，与剂量、给药间隔及给药途径无关，但剂量与给药间隔能影响稳态血药浓度波动。

以特定速率释放的缓控释制剂等给药系统，减少服药次数，使血药浓度平稳，避免峰谷现象，对提高患者用药顺应性、降低毒副作用、提高疗效有着重要价值，特别是对于需要长期给药治疗的病症(如精神分裂症)，长效给药系统可以大大降低患者漏服的概率，但如何在较长的给药间隔下减小血药浓度的波动幅度，具有很高的技术挑战性。

如基于专利CN1137756公开的技术开发的已上市长效抗精神病药RisperidalConsta(恒德)以分子量约150kDa的PLGA为载体，利培酮为API，每2周肌肉注射一次，但在首日仅有少量的药物释放，随后出现长达约3周的药物释放停滞期，因此患者在注射该微球后的3周内还需要依靠口服给药片剂才能达到治疗效果，临床使用不方便，患者依从性差。因此，加快开发没有延迟释放期、给药间隔时间长(如2周、4周及以上)，能够快速达到稳态血药浓度，并且血药浓度波动幅度小的长效或超长效缓释药物制剂，才能满足市场的迫切需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种给药后无明显释放延迟期或突释现象、能够快速达到稳态血药浓度、单次给药就能在数周或更长的时间内维持波动幅度较小的血药浓度的长效缓释药物制剂，其起效速度快、患者顺应性好。同时，本发明的另一目的在于提供所述长效缓释药物制剂的制备方法。

所述长效缓释药物制剂，其特征在于，在单次肌肉注射给药时，主要释放期内的最高血药浓度和最低血药浓度的比值小于5，优选小于4.5，更优选小于4。

所述主要释放期是指血药浓度高于最低起效浓度的释放期。所述主要释放期不小于12天，优选不小于14天。

所述长效缓释药物制剂，其特征在于，在体外模拟释放条件下，累计释放曲线的线性趋势线的斜率小于8，优选小于7，更优选小于6；日释放量小于8.5％，优选小于8％，更优选小于7.5％。

所述模拟释放介质为37±0.5℃、pH为6.5-8.4的缓冲溶液，包括PBS、HEPES、TEA、Tris-HCl、MOPS。

为进一步接近实际应用情况，优选的，所述模拟释放介质为37±0.5℃、pH为6.8-7.4的缓冲溶液，包括PBS、HEPES、TEA、Tris-HCl、MOPS。