[发明专利]一种取代苯并呋喃衍生物及其制备与在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明提供一种取代苯并呋喃衍生物，其化学结构如通式Ⅰ所示；本发明还提供式Ⅰ的制备方法，以下列反应式所示：其中，R与R'同说明书定义。所述取代苯并呋喃衍生物经人体肿瘤细胞体外增殖抑制实验研究表明：对人肝癌细胞HLF、人肠癌细胞HCT116、人乳腺癌细胞MDA‑MB‑231、人前列腺癌细胞DU145、人黑色素瘤细胞A375、人结肠癌细胞Lovo、人肾癌细胞786‑o、人慢性髓系白血病细胞K562、人胃癌细胞MGC‑803、人胰腺癌细胞PANC‑1等肿瘤细胞等具有较好的抑制效果，可用于制备抗肿瘤药物，其较低的急性毒性及良好的水溶性，有较好的临床应用前景，本发明制备方法适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及药物及其制备，尤其涉及一种取代苯并呋喃衍生物及其制备与在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的多发病和常见病。在全球范围内，恶性肿瘤已成了导致人类死亡的第二大原因，且发病率仍呈上升趋势。目前临床应用的肿瘤疗法包括：手术治疗、放疗、化疗及生物治疗，其中化疗仍是主流的治疗方法，但现有化疗药物存在抗肿瘤活性有限、毒副作用较大、病人耐受力差及价格昂贵等缺点。因此，寻找新型、高效、低毒抗肿瘤化合物已成为癌症化学预防研究的一个重要领域，并受到世界各国科学界的普遍关注及研究热点。

肿瘤功能性的血管网络能够提供氧气、养料并及时除去代谢产物，虽然肿瘤能通过与宿主血管整合以获得部分血管，但仍须通过形成新生血管网络构建自身的血管系统才能保持生长和发展。如果没有血管系统提供氧气和养料，实体瘤的增长会受到阻碍(Microvasc Res,1977,14(1):53-65)。因此，肿瘤血管已成为肿瘤治疗的一个重要靶标。针对肿瘤血管的治疗现有两种方法：一种是抗新生血管的生成，采用包括抑制基底膜降解、直接抑制内皮细胞增殖、抑制血管生长因子的活化和抑制内皮细胞特异性整合素或生存信号等，已有一些候选药物在进行临床各期实验。另一种是选择性地破坏肿瘤血管系统，被称为血管靶向药物(vascular targeting agents，VTAs)或血管干扰剂(vascular distruptingagents，VDAs)类药物。实际上，这两种作用效应可能会在某个药物分子中协同起效(Br JRadiol,1993,66(783):181-196；N Engl J Med,1995,333(26):1757-1763)。总体来说，这类作用于肿瘤血管的抗肿瘤药物具有适用范围较广、见效快、不易产生耐药性和高效率等优点，因而很受药物化学家关注。如天然抗肿瘤化合物考布他丁A-4(CA4)已经处于III期临床研究用于抗肿瘤药物研究，它是血管干扰剂类抗肿瘤化合物。BNC105是澳大利亚Bionomics公司在研的一个化合物，它是由天然抗肿瘤化合物考布他丁A4经结构改造而来的血管干扰剂类抗肿瘤化合物，可与微管蛋白结合，选择性破坏肿瘤初生血管，快速切断肿瘤血液供应，导致肿瘤中心区坏死。同时，BNC105作用于微管蛋白的秋水仙碱位点，干扰有丝分裂从而导致细胞凋亡。因此，BNC105能发挥双重效果。相比于已经处于III期临床研究的天然产物考布他丁A4，BNC105是考布他丁A4抑制血管生长能力的8倍，能更有力地抑制肿瘤组织的生长，且治疗窗更广。目前，BNC105的前药已进入II期临床实验，用于治疗乳腺癌、间皮瘤和肾癌(Clin Cancer Res；17(15)；5152-5160)。然而，文献显示BNC105对小鼠急毒半数致死量值为60mg/kg，表明其毒性仍然较大，对其临床应用有限制，有必要进一步改造，降低其毒性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于以取代苯并呋喃为母核结构，进行结构改造，寻找具有高活性、低毒性、治疗用途更广的血管阻断剂抗肿瘤药物。

本发明提供一种取代苯并呋喃衍生物，其化学结构如通式Ⅰ所示：

其中，R为氢、氘、卤素、烷基、烷氧羰基或芳基；