[发明专利]一种取代苯并呋喃衍生物及其制备与在制备抗肿瘤药物中的应用

权利要求书

1.一种取代苯并呋喃衍生物，其特征在于，所述取代苯并呋喃衍生物的化学结构以式Ⅰ所示：

其中，R为氢、氘、卤素、烷基、烷氧羰基或芳基；

所述卤素为氟、氯、溴或碘；所述烷基为C₁–C₆的直连或支链烷基；所述芳基为苯基；

R'为式W所示的磷酰基或磷酰基的可药用盐；

所述的可药用盐为化合物Ⅰ中R'为式W所示的磷酰基与有机碱或无机碱进行反应生成的可药用盐。

2.根据权利要求1所述的一种取代苯并呋喃衍生物，其特征在于，所述卤素为氟；所述烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基。

3.根据权利要求2所述的一种取代苯并呋喃衍生物，其特征在于，所述烷基为甲基。

4.如权利要求1所述取代苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法以下列反应式一所示：

反应式中：R为氢、氘、卤素、烷基、烷氧羰基或芳基；

所述卤素为氟、氯、溴或碘；所述烷基为C₁–C₆的直链或支链烷基；所述芳基为苯基；

R₁为甲基、乙基、叔丁基、苄基或苯基；

R'为式W所示的磷酰基或磷酰基可药用盐；

R^〝〞为式W所示的磷酰基可药用盐；

所述的可药用盐为化合物Ⅰ中R'为式W所示的磷酰基与有机碱或无机碱进行反应生成的可药用盐；

制备方法包括下列步骤：

(a)亲核加成反应：起始原料2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-羟基苯并呋喃(BNC-105，化合物2)与亲核试剂发生反应得到加成产物3-[1-羟基-2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]-6-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-7-酚(化合物3)；

(a’)维蒂希反应：起始原料2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-羟基苯并呋喃(BNC-105，化合物2)与磷叶立德试剂发生反应得到产物6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-酚(化合物4)；

或(b)消除反应：加成产物化合物3中叔醇羟基与邻位碳原子上的氢原子发生消除反应得到6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-酚(化合物4)；

(c)磷酰化反应：化合物4中的游离酚羟基发生磷酰化反应生成6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-基磷酸二烷基酯(化合物5)；

(d)水解反应：化合物5中磷酸酯键发生水解反应，得到6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-基磷酸酯(化合物6)；

(e)成盐反应：化合物6中磷酸酯的游离羟基与有机碱或无机碱发生反应生成可药用的盐6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-基磷酸酯盐(化合物1)。

5.根据权利要求4所述取代苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述卤素为氟；所述烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基。

6.根据权利要求5所述取代苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述烷基为甲基。

7.根据权利要求3所述取代苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)亲核加成反应：在适当溶剂中，一定温度条件下，2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-羟基苯并呋喃化合物2与亲核试剂有机金属化合物发生加成反应生成化合物3；步骤(a)所述溶剂为非质子溶剂，所述有机金属化合物为格式试剂或有机锂试剂；所述有机金属化合物与化合物2的摩尔比为2:1-20:1；所述反应温度为-10℃-50℃，所述反应时间为0.5-5h。