[发明专利]一种高纯度硝呋太尔中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种高收率、高纯度、适合工业化生产的硝呋太尔中间体3‑氨基‑5‑[(甲基硫代)甲基]噁唑啉‑2‑酮盐酸盐的制备方法。该方法是以1‑肼基‑3‑甲硫基‑2‑丙醇与碳酸二乙酯为原料，在甲醇钠催化下生成化合物1，然后经后处理步骤(减压浓缩、加入溶剂溶解、调节pH值、过滤、成盐和打浆)得高纯度目标产物中间体。该中间体与5‑硝基糠醛缩合后所生成的硝呋太尔粗品，无需精制全检合格，纯度可达到99.9％以上。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度的硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐的制备方法。

背景技术

硝呋太尔是由意大利普利(PoLi)化学工业公司独家开发生产的一个主要用于妇科混合性感染的新药，对治疗妇科常见的由滴虫、白色念珠菌、细菌等引起的阴道感染有较好的疗效，尤其是治疗阴道混合感染的效果要好于现有临床常用药物，同时也是CFDA批准的唯一一种孕妇可安全使用的治疗妇科感染疾病的药物。

目前国内外文献报道的硝呋太尔合成路线主要有：

路线1：以3-甲硫基-1-氯-2-丙醇为原料，在氢氧化钠强碱性环境中，经过肼解得到1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇，肼解产物与碳酸二乙酯在碱性条件下环合得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，环合产物与5-硝基糠醛二乙酸酯的水解产物缩合得到硝呋太尔。

该方法工艺路线比较短，工艺过程比较简单，但原料3-甲硫基-1-氯-2-丙醇不易得到；环合工艺采用金属钠与甲醇现时制备甲醇钠作为催化剂，给工业化生产带来了潜在的危险。

路线2：以环氧氯丙烷为原料，同甲硫醇钠反应生成甲硫基环氧丙烷，甲硫基环氧丙烷经过肼解得到1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇，肼解产物与碳酸二乙酯在碱性条件下环合得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，环合产物与5-硝基糠醛二乙酸酯的水解产物缩合得到硝呋太尔。

该方法工艺稳定、原料易得，但甲硫醇钠有恶臭，环境污染比较严重。

路线3：以硫脲为原料，同硫酸二甲酯反应生成甲基异硫脲的硫酸盐，甲基异硫脲硫酸盐与环氧氯丙烷反应生成甲硫基环氧丙烷，甲硫基环氧丙烷肼解得到1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇，肼解产物与碳酸二乙酯在碱性条件下环合得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，环合产物与5-硝基糠醛二乙酸酯的水解产物缩合得到硝呋太尔。

该方法虽然避免了甲硫醇钠的使用，但工艺过程冗长，生产成本高，不适合工业化生产；工艺中用到剧毒物硫酸二甲酯，该物料运输和使用不方便。

以上三条路线都需要使用大量冰醋酸进行精制才能得到纯度符合要求的硝呋太尔终产品，不利于工业化生产，给后续的环保处理带来了较大困难。

由于本发明所涉及的中间体距离目标化合物硝呋太尔只有一步较为简单的缩合反应，因此如果该中间体的纯度及收率不提高，对目标化合物的纯化将带来不小的挑战，所以得到高纯度硝呋太尔的最优途径是得到高纯度的中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐，而目前的文献没有关于该中间体精制方面的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高收率、高纯度、适合工业化生产的硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐的制备方法。

本发明所述的硝呋太尔中间体的制备方法为：以1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇与碳酸二乙酯为原料，在甲醇钠催化下环合得化合物1，然后成盐结晶得硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐，其反应式如下所示：