[发明专利]一种非去极化肌松剂组合物及其制备方法和用途

说明书

一种米库氯铵组合物、其制备方法及用途，所述米库氯铵组合物包括米库氯铵、化合物A、化合物B以及任选的化合物C、任选的化合物D；以米库氯铵组合物的总重量计，化合物A的含量为0.001‑0.15重量％，优选为0.001‑0.13重量％，更优选为0.001‑0.1重量％；化合物B的含量为0.001‑0.15重量％，优选为0.006‑0.15重量％，更优选为0.01‑0.15重量％。本发明的米库氯铵组合物长期保存稳定性好，组织胺释放作用较小，毒副作用小。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种米库氯铵组合物、其制备方法及用途。

背景技术

神经肌肉阻滞剂通过抑制自主神经纤维释放的乙酰胆碱与骨骼肌细胞膜上烟碱型乙酰胆碱受体间的相互作用，扰乱神经肌肉接头处的化学信号传递，发挥肌肉松弛的作用。根据药理作用的不同，神经肌肉阻滞剂可分为去极化型和非去极化型两种。去极化型的选择性差，副作用明显；而非去极化型本身无生物活性，过量时可用新斯的明解救，在手术麻醉中易于调控，较为安全，越来越受到临床医生的青睐。

米库氯铵属于一种具有苄基四氢异喹啉类结构的非去极化型神经肌肉阻滞剂。它于1992年首次在美国上市，在一些短小手术和小儿气管插管中，已日渐取代琥珀胆碱成为临床肌松药的首选。

有文献报道，米库氯铵具有组织胺释放作用。组织胺存在于肥大细胞内，亦存在于肺、肝及胃的粘膜组织内。它在过敏与发炎的调节上扮演一个很重要角色。组织胺属于一种化学讯息，亦是胺能神经递质，参与中枢与周边的多重生理功能。在中枢神经系统，组织胺是由特定的神经所合成，例如位在下丘脑后的结节乳头核，神经细胞多向延伸至大脑其他区域与脊椎，因此组织胺可能参与睡眠、荷尔蒙的分泌、体温调节、食欲与记忆形成等功能。另外，组织胺主要储存在于肥大细胞、嗜碱粒细胞和肠嗜铬细胞，可引起痒、打喷嚏、流鼻水等现象。此外，组织胺结合到血管平滑肌上的接受器(H1R)导致血管扩张因而产生局部水肿，组织胺会使肺的气管平滑肌收缩引起呼吸道狭窄进而呼吸困难，肠道平滑肌收缩降低血压以及增加心跳(tachycardia)等多项生理反应。据报道，米库氯铵的组织胺释放引起皮肤潮红、过敏等不良反应，甚至影响到人体的心血管系统。

发明内容

本发明人经过深入的研究发现，米库氯铵中下述化合物A和化合物B的含量在一定范围时，能够显著提高米库氯铵的保存稳定性。

而且，本发明人发现，米库氯铵中化合物A、化合物B超过一定含量时，会大大加强米库氯铵的组织胺释放作用。

鉴于此，本发明提供一种米库氯铵组合物，其包括米库氯铵、化合物A和化合物B，并且，以米库氯铵组合物的总重量计，化合物A的含量为0.001-0.15重量％，优选为0.001-0.13重量％，更优选为0.001-0.1重量％；化合物B的含量为0.001-0.15重量％，优选为0.006-0.15重量％，更优选为0.01-0.15重量％

任选地，所述米库氯铵组合物还包括化合物C和/或化合物D，

可选地，所述米库氯铵组合物中，以米库氯铵组合物的总重量计，化合物C的含量为0-0.5重量％，优选为0.001-0.3重量％，更优选为0.01-0.3重量％；化合物D的含量为0-0.5重量％，优选为0.001-0.3重量％，更优选为0.01-0.3重量％。

本发明还提供一种制备上述米库氯铵组合物的方法，包括以下步骤：

(1)将(R)-(+)-5'-甲氧基劳丹素、3-氯丙醇，加入溶剂丙酮，进行反应；