[发明专利]E型7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烷酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度Z型和/或E型7‑氨基‑3‑丙烯基‑4‑头孢烯酸的制备方法，涉及头孢类医药中间体标准品的制备技术领域。步骤如下：(1)将7‑APCA的Z和E型混合物与甲醇、水、丙酮混合，加有机碱反应，降温，抽滤，得7‑APCA胺盐；有机碱为二环己胺，环己胺，三乙胺或二乙胺；(2)7‑APCA胺盐用水溶解，加活性炭，搅拌过滤，滤液用酸调节pH至结晶析出，得7‑APCA精制品；(3)重复步骤(1)、(2)的操作3‑5次，得高纯Z型7‑APCA。将高纯Z型7‑APCA在碱性条件下溶解至Z型转化成E型，再用酸调pH至E型结晶析出，制得高纯E型7‑APCA。本发明操作简单，可同时制备高纯Z和E型7‑APCA，Z型和E型7‑APCA中7‑ADCA含量低，无其他杂质，可作为对照品。

技术领域

本发明涉及头孢类医药中间体标准品的制备技术领域。

背景技术

7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烷酸(7-APCA)是生产头孢丙烯的母核，市售产品的E型比例在6％-12％之间，其含量测定是通过外标法进行，需要以标定过的Z型和E型纯品进行，目前现有的Z，E型标准制备方法包括：1、从市售7-APCA出发，经过酸溶解，加碳吸附E构体，多次脱色，监控溶解液纯度，至E式比例降低到0.5％之下，再结晶出来，制得Z型的7-APCA，2、以市售7-APCA出发，在甲醇丙酮体系下用环己胺精制，重复多次此精制步骤。3、E型制备通过制备色谱进行。

高纯度Z型7-APCA制备过程中，上述路线1采用酸溶解脱色吸附E型的同时，Z型吸附量很大；高纯Z型制备1克，需要500克左右的市售7-APCA产品，脱色次数多，且现有的杂质7-ADCA去除效果不好，在标准品中多次脱色提纯后，仍占0.2％左右，Z型总纯度难以达到99.5％，一般在99.0％左右。

路线2用环己胺在无水体系下精制，7-ADCA去除效果差，一般要精制8次左右，整个精制过程收率偏低。

路线3E型制备通过制备色谱，由于7-APCA极性强，溶剂溶解性差，制备克级E型标准品受到方法局限。

中国专利CN200380103350报导了一种富含Z型7-APCA的制备方法，重复多次可以得到Z型比例更高的高纯7-APCA，此过程需要通入氯化氢气体，且生成的为氯化氢盐形式的7-APCA，需要溶解后，再结晶出来，通氯化氢过程存在气体泄露的安全风险和气味问题，且该专利并未提出产品杂质问题，未提出7-ADCA的占比问题。同时该专利并未提及E型纯品的制备方法。

所述，已知的制备高纯度的E和Z型7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烷酸的方法过程，存在精制过程繁琐，指标不明确的问题，且有使用危险试剂的过程，为了克服上述高纯Z，E的7-APCA制备过程中所存在的问题，有必要对其进行深入研究。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种E型7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烷酸的制备方法，本发明整个过程操作简单，可以同时批量制备高纯度的Z型和E型7-APCA，Z型和E型7-APCA中7-ADCA含量低，无其他杂质，可以为对照品。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种E型7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烷酸的制备方法，包括下列步骤：

(1)将7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烷酸的Z型和E型混合物与甲醇、水、丙酮混合，加有机碱进行反应，反应完毕，降温析晶，抽滤，得到7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烷酸胺盐；有机碱为二环己胺，环己胺，三乙胺或二乙胺；

(2)7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烷酸胺盐用水溶解后，加入活性炭，搅拌，过滤后，滤液用酸调节pH至结晶析出，过滤，滤饼洗涤，干燥，得到7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烷酸精制品；

(3)将得到的7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烷酸精制品，重复步骤(1)、(2)的操作3-5次，得到高纯度Z型7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烷酸。