[发明专利]一种2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及2‑取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是由一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯合成一枝蒿酮酸甲酯后，和不同取代的卤代烃反应，在强碱二异丙基氨基锂的作用下合成而得，并对所合成的衍生物3a‑3q进行了初步的体外抗A型（H3N2，H1N1)和B型流感病毒活性测试。实验结果表明，大部分化合物表现出了抗甲型流感病毒（H1N1）的活性，尤其是化合物3b(IC₅₀=0.82μg·mL^‑1),3c(IC₅₀=0.82μg·mL^‑1)，3i(IC₅₀=1.92μg·mL^‑1)和化合物3j(IC₅₀=1.43μg·mL^‑1)具有比阳性对照物（达菲和利巴韦林）更强的抗病毒活性；对于H3N2亚型，只有3e,3l,3q表现出了活性；对抗B型流感，3i,3j,3o表现出了活性。该方法反应条件温和，实验步骤简捷。

技术领域

本发明涉及从新疆一枝蒿中分离得到的单体化合物一枝蒿酮酸及以它为母体化合物所合成的一系列2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，经活性检测发现部分化合物具有抗甲、乙型流感病毒感染的药物用途。

背景技术

菊科植物新疆一枝蒿(Artemisia rupestris L.)在新疆民间用药历史悠久，具有抗炎、抗过敏、抗菌、抗癌、增强免疫力、解蛇毒、保肝、抗氧化等活性。目前对新疆一枝蒿的研究主要侧重于其化学成分的鉴定，而且有几种以一枝蒿为主要成分的复方制剂已经上市。下面是已上市的代表性复方药品：

药品名称：复方一枝蒿颗粒。

生产企业：新疆银朵兰维药股份有限公司。

批准文号：国药准字Z20026711。

成份：一枝蒿，大青叶，板蓝根。

用途：解毒利咽，用于感冒，发烧，咽喉肿痛。

一枝蒿酮酸(Rupestonic acid)是从新疆一枝蒿中分离出的一种含多官能团的倍半萜类化合物，本课题组率先对此单体化合物进行了初步的抗甲、乙型流感病毒和单纯Ⅰ、Ⅱ型疱疹病毒活性研究，结果表明此母体化合物对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。

卤代芳环是一类具有广泛生物活性的分子结构，药物分子中引入卤代芳环，可以改变药物分子与受体结合的性质。

本发明将卤代芳环引入到一枝蒿酮酸分子中，合成了一系列2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，反应条件温和，实验步骤简捷。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是由一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯合成一枝蒿酮酸甲酯后，和不同取代的卤代烃反应，在强碱二异丙基氨基锂的作用下合成而得，并对所合成的衍生物3a-3q进行了初步的体外抗A型(H3N2，H1N1)和B型流感病毒活性测试。实验结果表明，大部分化合物表现出了抗甲型流感病毒(H1N1)的活性，尤其是化合物3b(IC₅₀＝0.82μg·mL^-1),3c(IC₅₀＝0.82μg·mL^-1)，3i(IC₅₀＝1.92μg·mL^-1)和化合物3j(IC₅₀＝1.43μg·mL^-1)具有比阳性对照物(达菲和利巴韦林)更强的抗病毒活性；对于H3N2亚型，只有3e,3l,3q表现出了活性；对抗B型流感，3i,3j,3o表现出了活性。值得一提的是，含氟化合物的活性普遍优于其它化合物。该方法反应条件温和，实验步骤简捷。该类衍生物以一枝蒿酮酸甲酯和不同取代的溴代烃为原料，在强碱LDA的作用下合成而得。该方法反应条件温和，实验步骤简捷。

本发明所述的一种2-取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，该类衍生物的结构通式为(Ⅰ)：