[发明专利]脯氨酸硼酸类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了具有下述式(I)所示结构的化合物或其盐。该化合物是脯氨酸硼酸类蛋白酶体抑制剂化合物，具有良好的蛋白酶体抑制活性和优异的成药性。

技术领域

本发明涉及一类脯氨酸硼酸类蛋白酶体抑制剂化合物及其制备方法和用途，属于有机医药合成领域。

背景技术

泛素-蛋白酶体途径是真核细胞核内及细胞质内主要的蛋白水解系统，其在许多短寿调节蛋白的降解中起主要作用，这些蛋白控制细胞的分化、生长激活、信号转导和转录。蛋白酶体体系可以通过降解相关蛋白质来影响到多种生理和病理过程。其中最为重要的底物蛋白是细胞周期蛋白cyclin、肿瘤抑制因子p53和转录因子NF-κB的抑制剂IκB，它们同肿瘤的发生、发展息息相关。现在已经证实，蛋白酶体的抑制剂具有优异的抗肿瘤活性。

在临床上已经有数个蛋白酶体抑制剂上市用于肿瘤的治疗。最早且最成功的是一种化学结构为肽硼酸的蛋白酶体抑制剂——硼替佐米(万珂)，其于2003年经美国食品与药物管理局(FDA)快速审批通过了用于多发性骨髓瘤(MM)的临床治疗，目前已经在包括中国在内的全球46个国家上市。

CN101928329A公开了一类三肽硼酸类蛋白酶体抑制剂，具有典型的常规酰胺键结构，获得了同上市药物硼替佐米相似的活性数据，但具有更低的毒性和更好的安全性，代表着一种蛋白酶体抑制剂的发展方向。

发明内容

本发明通过多种合理药物设计方式，发现一类具有全新结构的脯氨酸硼酸类蛋白酶体抑制剂化合物，其具有良好的蛋白酶体抑制活性和优异的成药性。

本发明的脯氨酸硼酸类蛋白酶体抑制剂化合物具有下述结构：

本发明的独立权利要求解决了上述问题并界定了本发明的保护范围。从属权利要求中示出了优选的实施方式，并且各项从属权利要求中不同的技术特征可以互相组合。

药效学试验表明本发明的化合物是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解泛蛋白。泛蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常的细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。体外试验证明本发明的化合物对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明ysy-01A能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的多种肿瘤的生长。

具体实施方式

以下对本发明的实施方式进行详细说明。但是，本发明不局限于以下说明，所属技术领域的普通技术人员可以很容易地理解其方式和详细内容可以被变换为各种形式。另外，本发明不应该被解释为仅限定在以下所示的实施方式所记载的内容中。

本发明中使用的术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、且不具有不饱和度(例如双键、三键或环)的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。该基团通过单键与分子的其余部分相连。作为烷基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七种异构体、正己基及其另外十六种异构体、正庚基及其各种异构体、正辛基及其各种异构体、正壬基及其各种异构体、正癸基及其各种异构体。

本发明中使用的术语“环烷基”是指由至少3个碳原子组成的饱和非芳香环系，该环系可以是单环、双环、多环，也可以是稠环、桥环、螺环。作为环烷基的非限制性实例，可以列举以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基；以及由两个或多个上述单环通过公共边和公共碳原子形成的稠环、桥环或螺环基团。

本发明中使用的术语“烯基”是指在上述烷基基团中(除甲基外)存在一个或多个双键的情况下所形成的基团。