[发明专利]索非布韦中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种索非布韦中间体式(II)所示的[(2R,3R,4R)‑3‑(苯甲酰氧基)‑4‑氟‑5‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基]甲基苯甲酸酯的制备方法和副产物式(Ⅲ)所示的[(2R,3R,4S)‑4‑氟‑2,5‑二羟基‑4‑甲基戊烷‑1,3‑二基]二苯甲酸酯的回收方法，包括：(1)化合物式(Ⅰ)即3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑核糖酸‑γ‑内酯在第一溶剂中，在还原剂的作用下，在0℃至所述第一溶剂的回流温度下反应1～20小时，生成索非布韦中间体式(II)和副产物式(Ⅲ)；(2)对产物进行过滤，得到的滤饼即副产物式(Ⅲ)；将滤饼溶于第二溶剂中，在pH＝1～6的酸性环境中，在氧化剂和催化剂的作用下，在0℃至所述第二溶剂的回流温度下反应0.5～5小时，生成所述化合物式(Ⅰ)。

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种索非布韦中间体[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的制备方法和副产物式[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯的回收方法。

背景技术

索非布韦，又名索氟布韦、索磷布韦，英文名为Sofosbuvir，是吉利德科学公司开发用于治疗慢性丙型肝炎的突破性药物，2013年12月经美国食品药品监督管理局批准在美国上市，2014年1月经欧洲药品管理局批准在欧盟上市。索非布韦单独使用或复方(联合Ledipasvir或Velpatasvir)能治疗全基因型丙肝，治愈率在95％以上。2016年，吉利德科学公司向中国食品药品监督管理总局提交了上市申请，有望于2017年在中国上市，市场容量十分巨大。

索非布韦合成工艺中，工业生产上常用的合成路线为专利CN201080032541、US20130324709、WO2013045419、WO2013178571、文献J.Org.Chem.2009,74,6819-6824等报道的路线。这些报道的共同之处在于以化合物式(Ⅰ)即3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸--内酯为起始原料或关键中间体，经还原反应及后续反应得到索非布韦，其中化合物式(Ⅰ)的还原反应方程式如下：

市售红铝的还原能力强，会使化合物式(Ⅱ)进一步还原，得到副产物。市售红铝经三氟乙醇处理，得到改性红铝，还原能力大幅降低。再用改性红铝还原化合物式(Ⅰ)，能有效抑制化合物式(Ⅱ)进一步还原，使还原反应的收率提高至95％。

专利CN105906673公开报道了用四氢铝锂(LiAlH4)作为还原剂的方法，采用改性的四氢铝锂代替改性红铝，在还原剂用量和操作安全性上有较大改进，但收率有明显降低。

以上描述的还原方法有以下几点缺陷与不足，限制了其在工业上的产量进一步放大：

1、在制备改性红铝或改性四氢铝锂时，需要在-15℃以下的低温环境中操作，反应设备要求高；

2、在制备改性红铝或改性四氢铝锂时放出大量氢气，若处理不当容易引起氢气爆炸，反应过程危险程度高；

3、红铝、四氢铝锂对水分极其敏感，体系中微量的水汽也可能使金属铝盐弱化失败，影响还原反应的收率，反应条件苛刻；

4、反应完毕的金属铝盐在后处理过程中极易形成铝盐胶状物，造成体系乳化，影响收率。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状提供一种反应条件温和、反应试剂易得且索非布韦中间体收率高、适合工业化生产的索非布韦中间体的制备和副产物回收方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：