[发明专利]一种治疗支气管哮喘的中药组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种治疗支气管哮喘的中药组合物及其制备方法。

背景技术

支气管哮喘(bronchial asthma)是呼吸系统的常见病，其病因复杂，受遗传因素和环境因素等多种因素的影响，主要表现为反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽，常伴有喉间痰鸣，以气道变应性炎症和气道高反应性为主要特征。哮喘造成的社会负担超过艾滋病与肺结核的总和，全世界哮喘患者已逾2亿，中国约近3000万哮喘病人，全球哮喘发病率平均每10年增加50％，被世界卫生组织列为疾病中四大顽症之一。

新近研究发现，气道炎症所引起的组织结构损伤，以及炎症过程中产生的某些调控性介质特别是生长因子，会促成哮喘的另一个病理特征，即气道重塑(airway remodeling)。气道重塑是支气管哮喘重要的病理特征之一，涉及到气道各层组织，主要表现为气道壁增厚和细胞外基质沉积，胶原沉积，上皮下纤维化，平滑肌增生和肥大，肌成纤维细胞增殖及黏液腺，杯状细胞化生及增生，上皮下网状层增厚，微血管生成等，同时伴有非特异性的气道高反应性。气道重塑的发生机制复杂，研究难度较大，是哮喘治疗中遇到的重大挑战。对气道重塑的研究，将有助于全面揭示支气管哮喘的发病机制。

气道重塑以气道慢性炎症为发生基础，是气道炎症慢性化发展的必然结果，由于气道长期持续性的炎症反复发作，反复修复，结果导致组织增生而发生重塑。气道上皮的炎性损伤-修复-再损伤-再修复所导致的气道重塑是哮喘病发展成难治性哮喘的重要病理生理学基础。气道重塑可以导致气道的功能性改变，甚至对糖皮质激素治疗也不敏感，在气道重塑的基础上再继发炎症或感染可导致病情迅速恶化，发生气道重塑的哮喘病患者死亡率明显增加。

气道重塑是造成不可逆性气流阻塞及肺功能损害的主要病理基础，细胞外基质(Extral cellearmemberma，ECM)的降解和沉积失衡是导致气道壁结构异常构建、肺实质破坏及间质增生的重要原因。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)则是调节ECM代谢的主要限速酶，并在组织细胞的分化、维持正常组织结构、细胞信号转导、血管形成、创伤的愈合、炎症反应等多种生理病理过程中发挥重要作用。近年来，多项研究提示基质金属蛋白酶及其天然抑制因子-金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitors of etalloproteinases，TIMPs)参与了气道重塑的发生与发展。

MMPS是一组结构相似的基质降解蛋白酶家族，包括25个Zn，Ca依赖的蛋白水解酶，是降解细胞外基质的主要成分，MMP-9是其中最主要的成员，正常情况下，MMP-9能够降解IV型胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白等细胞外基质。TIMP-1是MMP-9的特异性抑制物，常由分泌MMP-9的同一细胞分泌，在生理情况下与MMP-9按照1∶1的比例释放，二者之间的平衡保持了正常机制的稳定，对维持组织的完整性起着重要的作用。在支气管哮喘时，炎性细胞受到炎性介质刺激后可大量合成MMP-9，参与气道的改建，活化的MMP-9促进炎性细胞穿越基底膜向炎症部位浸润，炎性细胞在向呼吸道移行的过程中又不断合成、释放MMP-9。过多的MMP-9通过纤维连接蛋白样重复序列、类血红蛋白结合蛋白区与底物结合，而降解IV型胶原、V型胶原和弹性蛋白，从而有利于炎性细胞穿过基底膜和ECM，如此反复形成恶性循环。哮喘反复发作后，气道上皮细胞的MMP-9及TIMP-1表达增加，MMP-9升高更为显著，引起MMP-9/TIMP-1比例失调，ECM的降解和沉积平衡遭到破坏，促进气道重塑的形成。说明MMP-9/TIMP-1失衡在哮喘的ECM结构重建中起核心作用，对支气管哮喘气道重塑起了重要作用。

近年来研究发现，MMP-9可以通过刺激、激活与基质生长有关的生长因子(如TGF-β₁)的释放，诱导细胞增殖、分化而参与呼吸道重塑。在气道上皮细胞中，MMP-9通过激活表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)诱导TGF-β₁生成。TGF-β(主要是TGF-β₁)是具有刺激成纤维细胞增生和促进成纤维细胞合成、分泌胶原蛋白作用的细胞因子，与支气管哮喘气道重塑的关系较为密切。