[发明专利]一种制备黄体酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备医药产品的方法，尤其是一种制备黄体酮的方法，该方法以4-雄烯二酮(4AD)为原料，依次经过醚化、加成、还原、甲基化、水解反应制得黄体酮。

背景技术

黄体酮(Progesterone)是最重要的天然孕激素，于1934年从孕尿中分离出来，确定其结构为Δ4-3-酮孕甾烷。黄体酮对子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持性周期及保持妊娠等起重要的作用，也是女用甾体口服避孕药的主要成分，在临床上具有十分重要的用途；同时，黄体酮还是皮质激素、雄激素和雌激素的前体，推动了甾体激素药物的研究。

一直以来，黄体酮的合成受到了化学家们的极大关注。现有技术从不同的原料出发报道了多条合成路线：①薯蓣皂甙元为原料(Marker，R.E；Krueger，J.J.Am.Chem.Soc.1940，62，3349)；②麦角甾醇为原料(Daglish，A.F.；Green，J.；Poole，V.D.J.Chem.Soc.1954，2627)；③豆甾醇为原料(Sundararaman；Padmanabhan；Carl Djerassi，J.Org.Chem.1977，42，3633)；④胆甾醇为原料(林吉文主编，甾体化学基础，化学工业出版社，北京，1989，P.122)⑤目前工业上生产黄体酮的传统工艺，主要是以双烯醇酮醋酸酯为原料经如下路线完成：

所用的双烯醇酮醋酸酯是以穿地龙、黄姜等为原料，经过提取得到薯蓣皂素，薯蓣皂素经过几步化学合成而得。目前，穿地龙、黄姜以人工种植为主，主要种植在湖南、陕西等地。随着西部和内陆地区的开发，人工成本升高，穿地龙、黄姜价格也越来越高，导致双烯醇酮醋酸酯价格呈现出直线上升的趋势，这也就使得黄体酮的合成成本大大增加。因此，从更加便宜易得的原料出发开发一条新的黄体酮合成工艺路线将具有极高的生产应用及经济价值。随着，微生物降解合成4-雄烯二酮(4AD)的成功，使得以4AD为原料衍生的甾体药物和产品极具竞争优势，未来4AD的价格还将大幅度下调，因此4AD已经成为了合成甾体药物的新兴原料。

另外，也有人以4-雄烯二酮(4AD)为原料制备黄体酮，工艺流程如下：

其中涉及剧毒试剂丙酮氰醇，容易使操作员中毒，并且该方法产率不高。

发明内容

为解决原料成本日益增加的问题和避免使用剧毒试剂的问题，更进一步的提高产率，本发明从更具价格优势的原料4-雄烯二酮(4AD)出发，提供了一种制备黄体酮的方法，其特征在于以4-雄烯二酮为原料，依次经过醚化、加成、还原、甲基化、水解反应制得黄体酮。所述方法具体包括如下步骤：

其中R＝C1-8的直链或支链烷基。

具体来说，所述方法包括如下步骤：

步骤1：醚化反应

在酸催化下，将4AD中的C3位羰基进行醚化保护后得到中间体1(雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-酮)；

步骤2：加成反应

碱性条件下，将中间体1中的C17位羰基与对甲苯磺酰甲基异腈反应生成中间体2(雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-异腈基对甲苯磺酰基亚甲基)；

步骤3：还原反应

将中间体2与硼氢化盐反应生成中间体3(雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-异腈基对甲苯磺酰基甲基)；

步骤4：甲基化反应

碱性条件下，在相转移催化剂作用下，将中间体3与甲基化试剂反应，生产中间体4(孕甾-3-烷氧基-3，5-双烯-20-异腈基-20-对甲苯磺酰基)；

步骤5：水解反应

在酸催化下，将中间体4中的醚化保护及C20位的异腈基和对甲苯磺酰基一并水解，生成黄体酮。

进一步的：

步骤1中所述的酸选自下述组合的一种或多种：硫酸、盐酸、高氯酸、对甲苯磺酸；

步骤2中所述碱选自下述组合的一种或多种：氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基胺基锂(LDA)、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)；所用溶剂选自下述组合的一种或多种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯；

步骤3中所述硼氢化盐为硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化钙；反应所用溶剂为选自甲醇、无水乙醇，95％乙醇和四氢呋喃中的一种或两种的混合溶剂；