[发明专利]一种制备黄体酮的方法

权利要求书

1.一种制备黄体酮的方法，其特征在于：以4-雄烯二酮为主要原料，依次经过醚化、加成、还原、甲基化、水解反应制得黄体酮，制备方法的反应式如下：

其中R＝C1-8的直链或支链烷基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：

步骤1：醚化反应

在酸催化下，将4AD中的C3位羰基进行醚化保护后得到中间体1(雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-酮)；

步骤2：加成反应

碱性条件下，将中间体1中的C17位羰基与对甲苯磺酰甲基异腈反应生成中间体2(雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-异腈基对甲苯磺酰基亚甲基)；

步骤3：还原反应

将中间体2与硼氢化盐反应生成中间体3(雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-异腈基对甲苯磺酰基甲基)；

步骤4：甲基化反应

碱性条件下，在相转移催化剂作用下，将中间体3与甲基化试剂反应，生产中间体4(孕甾-3-烷氧基-3，5-双烯-20-异腈基-20-对甲苯磺酰基)；

步骤5：水解反应

在酸催化下，将中间体4中的醚化保护及C20位的异腈基和对甲苯磺酰基一并水解，生成黄体酮。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：

步骤1中所述的酸选自下述组合的一种或多种：硫酸、盐酸、高氯酸、对甲苯磺酸，优选为对甲苯磺酸。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：

步骤2中所述碱选自下述组合的一种或多种：氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基胺基锂(LDA)、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)；所用溶剂选自下述组合的一种或多种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯。

5.如权利要求2所述的方法，其特征在于：

步骤3中所述硼氢化盐为硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化钙；反应所用溶剂为选自甲醇、无水乙醇，95％乙醇和四氢呋喃中的一种或两种的混合溶剂。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于：

步骤4中所述碱选自下述组合的一种或多种：氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，所述溶剂选自下述组合的一种或多种：甲苯，二氯甲烷，所述相转移催化剂为季铵盐，具体选自下述组合的一种或多种：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵，所述甲基化试剂选自下述组合的一种或多种：碘甲烷，溴甲烷，氯甲烷，硫酸二甲酯，碳酸二甲酯。

7.如权利要求2所述的方法，其特征在于：

步骤5中：，所述酸选自下述组合的一种或多种：硫酸、盐酸、高氯酸，优选为盐酸，浓度为6N。

8.如权利要求4所述的方法，其特征在于：

步骤2中所述碱为叔丁醇钾，溶剂为四氢呋喃，该步反应温度控制在-40至-35℃最佳，反应时间不超过3小时。

9.如权利要求5所述的方法，其特征在于：

步骤3中所述硼氢化盐为硼氢化钠；溶剂为95％乙醇和四氢呋喃的混合溶剂。

10.如权利要求6所述的方法，其特征在于：

步骤4中所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵，所述甲基化试剂为向反应体系通入氯甲烷。