[发明专利]奥利司他细粉及组合物

说明书

本发明公开了一种奥利司他细粉，将奥利司他原料经‑5℃～0℃低温研磨得到。本发明所公开的奥利司他细粉，具有很好的紧密度、休止角、均匀度等特性，载药量高。以本发明所提供的奥利司他细粉制成的口服固体制剂溶出度高，含量稳定，具有更高的品质。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及奥利司他细粉及其药物制剂。

背景技术

奥利司他(Orlistat)由瑞士的Roche公司开发，1998年8月在新西兰首次上市，同年11月在英国和法国也成功上市，商品名

奥利司他是一种强效、专一、长效的胃肠道脂酶抑制剂，在胃和小肠腔内起作用，与胃和胰腺中脂酶活性位点的丝氨酸残基共价键合，阻断了饮食中三分之一脂肪的水解和吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。

奥利司他不溶于水，在生理pH范围内几乎不溶，熔点42-45℃，在湿空气中易发生水解降解，高于35℃的干空气中易发生热降解，密度低、比较蓬松、流动性差、易粘结。这些理化性质导致其不容易采用粉末直接混合后填充或压片，也不容易进行常规的湿法制粒等工艺制备。

由于奥利司他熔点较低，40℃条件下10天即发生熔化，且有关物质明显增加，所以在制剂配方中，采用与辅料通过常规湿法制粒，流化床制粒方法制备硬胶囊剂和片剂，在制备过程可避免出现粘连和粘结现象，但溶出度下降，需添加表面活性剂来改善。

原研企业罗氏申请的中国专利《含有四氢一制胰脂菌素的组合物》(专利号98800369.4)公开了一种含有奥利司他的组合物，将奥利司他、稳定剂(聚维酮、乳糖、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素)和药用赋形剂(表面活性剂、稀释剂、崩解剂、滑石粉)，采用常规湿法制粒工艺制颗粒，或采用挤出滚圆法制备小丸，控制这些微粒的粒径在0.25mm～2mm范围，再制备成合适的口服固体制剂—胶囊、片剂或袋装剂型，以解决工艺过程中出现粘连和粘结问题。制备微粒的方法需要添加含水的粘合剂溶液将物料润湿，挤出微粒后再进行干燥。该方法不但工艺复杂，而且容易发生奥利司他水降解和热降解，影响稳定性。该发明中通过添加表面活性剂十二烷基硫酸钠或二辛基磺基琥珀酸钠来提高溶出度，表面活性剂因其对皮肤或消化道内壁的细胞间质及角质层中游离氨基酸和脂肪有溶出作用，易对皮肤或消化道内壁造成损伤影响，或引起刺激过敏反应。

《含有脂酶抑制剂的分散体制剂》(专利号00812680.1)公开了一种药物组合物，含有至少一种脂肪酶抑制剂、至少一种表面活性剂和至少一种分散剂，以解决奥利司他胶囊的溶出度问题。这些处方中均采用了表面活性剂来增加奥利司他胶囊的溶出度。

《一种奥利司他口服制剂及其制备方法》(专利号201310032613.9)公开了一种奥利司他丙烯酸树脂固体分散体及其制剂的制备方法，采用超临界流体快速膨胀法制成D90<10μm的固体分散体，在微粉化的同时将奥利司他表面涂覆一层惰性材料，解决溶出度低和粘冲问题。但是，经过该方法制备的奥利司他为无定型，稳定性远远不如晶体型的；工艺中还需要用水制粒后再干燥，稳定性将受到很大影响。该发明中奥利司他和丙烯酸树脂的重量比为1:1.2，还要再添加微晶纤维素、交联聚维酮等，辅料比例非常高，载药量低，实施例如要制成推荐剂量120mg规格，片重将分别为535mg、888mg、744mg，片子会非常巨大，将造成吞服困难。

《一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法》(专利号201210020953.5)公开了将奥利司他与亲水性辅料混合后通过-45℃～-15℃低温研磨混合后获得的混合颗粒进行后序制剂工艺得到。这一工艺中对低温研磨的温度要求较低的温度，同时在制得混合颗粒后至下一步的制剂工艺中间需要时间等待混合颗粒升温，使生产无法连续，在工业化大生产中比较耗能、耗时，且最终获得的产品存在含量不稳定。奥利司他与亲水性辅料一起低温研磨还存在工艺复杂，含量偏低且含量不稳定，受辅料的影响较大，重现性较低等技术缺陷。