[发明专利]一种制备达沙替尼及其中间体的新方法

说明书

本发明公开了一种制备达沙替尼及其中间体的新方法，包括2‑氨基噻唑(2)经过取代、羟甲基化、氧化酰胺化、定位氯化和胺化反应得到达沙替尼(1)。本发明合成路线短，反应收率高，所用原料价廉易得，大大降低了生产成本，反应条件温和，适合工业化规模生产，避免使用酰氯，减少了环境污染。

技术领域：

本发明涉及达沙替尼及其中间体的制造新方法，属药物化学制造工艺领域。

背景技术：

达沙替尼(Dasatinib)是由Bristol-Myers Squibb公司开发的第二代酪氨酸激酶抑制剂，于2006年获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为施达赛(Sprycel)，主要用于慢性髓性白血病(CML)及急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗，也可治疗前列腺癌等其他类型的癌症。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，化学结构如下：

文献报道达沙替尼的合成方法主要有：

(1)(J Med Chem)，2004，47(27)：6658-6661报道的(Discovery of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-ylamino)thiazole-5-carboxamide(BMS-354825)，a dual Src/Abl kinase inhibitorwith potent antitumor activity in preclinical assays)，以2-氯噻唑为起始原料，经酰化、氨基保护、取代、脱保护基和胺化得到达沙替尼，总收率61.1％，该方法使用的异氰酸酯有毒，且反应性极强，反应中多次使用正丁基锂和氢化钠，要求在无水、无氧和低温下进行。合成路线如下：

(2)2011年08月17日中国专利(CN 101812060B)公开的(一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物)，以2-氯噻唑-5-甲酸甲酯为起始原料，经取代、水解、氯化和两次胺化得到达沙替尼，总收率41.8％，该方法所用原料价格昂贵、来源困难，使用酰氯和氢化钠，反应条件苛刻。合成路线如下：

(3)2002年05月08日中国专利(CN 1348370A)公开的(环状蛋白酪氨酸激酶抑制剂)，以2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯为起始原料，氨基保护后，经水解、氯化、胺化、脱保护基和胺化得到达沙替尼，总收率46.0％，该方法合成路线较长。合成路线如下：