[发明专利]一种制备达沙替尼及其中间体的新方法

权利要求书

1.一种制备达沙替尼的新方法，其特征在于包括下列步骤：

(1)在三口瓶中，将摩尔比为1∶1～2的2-氨基噻唑(2)和4，6-二氯-2-甲基嘧啶(3)溶解在异丙醇/二氯甲烷(DCM)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1，4-二氧六环中，搅拌下加入二异丙基乙基胺(DIEA)或碳酸钾或碳酸铯，10～30℃下搅拌反应10～20h，析出沉淀，过滤得到白色固体2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基噻唑(4)；

(2)将上述得到的中间体4溶解于四氢呋喃(THF)中，加入三乙胺(TEA)和三聚甲醛，混合物在100～130℃加热反应10min～1h；反应液降至室温加入氨水，室温搅拌10～20min，用乙酸乙酯萃取；合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，残留物经甲醇重结晶，得到白色固体2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基-5-羟甲基噻唑(5)；

(3)在三口瓶中，在氮气保护和室温下，加入摩尔比为1∶1～2的上述中间体5和2-甲基苯胺(6)，以及叔丁基过氧化氢(t-BuOOH)水溶液、碘化钠和乙腈，60～100℃搅拌反应3～6h；待反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，真空蒸发，残留物用乙醇重结晶，得到白色固体2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基-N-(2-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺(7)；

(4)在三口瓶中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、PdCl₂和乙腈，溶解后加入上述中间体7，加热至80～100℃搅拌反应10～15h；反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得白色晶体2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺(8)；

(5)在三口瓶中，加入1～1.5mol N-羟乙基哌嗪(9)/mol中间体8，三乙胺(TEA)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或二异丙基乙基胺(DIEA)，无水乙腈或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，10～50℃下搅拌10～30min，加入上述中间体8，在氮气保护下10～50℃搅拌反应8～12h；抽滤，固体用蒸馏水和乙醇洗涤，真空干燥得到达沙替尼(1)。