[发明专利]双氢青蒿素-甾体结合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有下述通式(I)的双氢青蒿素‑甾体结合物或其可药用盐，其中，双氢青蒿素分子在其10位通过连接体X与甾体母核相连接。本发明还公开了该双氢青蒿素‑甾体结合物的制备方法及其在制备治疗癌症的药物中的应用。本发明的双氢青蒿素‑甾体结合物，对多株肿瘤细胞显示出很强的抑制活性，且毒性小，可透过血脑屏障，应用前景非常广阔。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种双氢青蒿素-甾体结合物及其制备方法和应用。

背景技术

自从上世纪70年代发现青蒿素具有强大的抗疟作用以来，青蒿素，青蒿琥酯，蒿甲醚，双氢青蒿素及其复方制剂分别先后在中国被批准为抗疟药物，并在全球得到广泛应用。同时，该类化合物也被广泛报道具有抗癌作用。其中11，13-位双氢青蒿素显示较明显的抗癌活性。近年来各类青蒿素的衍生物，包括双氢青蒿素及其二聚物，青蒿琥酯，蒿甲醚等化合物的抗癌活性得到广泛和深入的研究。这类化合物在体外实验中不仅对白血病、结肠癌有效，对其他癌症如黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌等均具有良好的活性。

脑胶质瘤是由于大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的、最常见的原发性颅脑肿瘤。脑胶质瘤在儿童及青少年高发，特别是5～9岁儿童发病率最高。儿童病人常以分化较差的极性成胶质细胞瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤为多，成年病人则以星形细胞瘤为多。儿童患者病程短、进展快；常在较短时间内即引起严重的脑干症状；成年患者病程长、进展慢，可数月甚至1年以上始出现严重的脑干症状。近30年来，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为1.2％,中老年人群尤为明显。据文献报道，中国脑胶质瘤年发病率为3-8人/10万人，年死亡人数达3万人。胶质瘤系浸润性生长物，它和正常脑组织没有明显界限，难以完全切除，对放疗化疗不甚敏感，非常容易复发，生长在大脑等重要部位的良、恶性肿瘤，手术难以切除或根本不能手术。化学药物和一般抗肿瘤的中药，因血脑屏障等因素的影响，疗效也不理想，因此脑胶质瘤至今仍是全身肿瘤中预后最差的肿瘤之一。

目前，替莫唑胺是治疗胶质瘤唯一有明确疗效的化疗药物。对于高度恶性的脑胶质瘤，替莫唑胺的应用，可以显著延长患者的生存预后。而其他抗肿瘤药物对脑瘤没有明显治疗作用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种双氢青蒿素-甾体结合物，该结合物比双氢青蒿素具有更强的抗癌活性，可应用于脑癌及其他恶性肿瘤的治疗。

为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现:

在本发明的一个方面，提供了一种具有通式(I)的双氢青蒿素-甾体结合物或其可药用盐，

其中，双氢青蒿素分子在其10位通过连接体X与甾体母核相连接；

连接体X为具有连接两端分子功能的原子或基团，包括CH₂，O，S，N，-CO₂-，SO₂-，2-10个碳原子的二醇或三醇，苯二酚或苯三酚衍生物，氨基酚衍生物，氨基苯甲酸衍生物，羟基苯甲酸衍生物，多取代的含有2个以上烷基酸取代的苯环或杂环，2-10个碳原子的二酸或多元酸，2-10个碳原子的二巯基化合物，2-10个碳原子的二胺，2-10个碳原子的羟基酸，3-10个碳原子的氨基酸或氨基醇；