[发明专利]治疗脂质代谢紊乱的组合物及其方法

说明书

技术领域

本发明关于一种包含磷酸二酯酶类型5抑制剂与他汀类(Statin)类似物的药物组合物，以用于抑制温血动物脂质代谢紊乱。尤其，本发明关于包含第一类或第二类磷酸二酯酶类型5抑制剂与Statin类似物的搭配以及混合的药物组合物，以发挥疗效。

背景技术

KMUP-1化合物已被证实可经由增强内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)/环鸟嘌呤苷单磷酸盐(guanosine 3',5'-cyclic monophosphate,cGMP)途径，包括增加可溶性鸟苷酸环化酶α1(soluble guanylyl cyclaseα1,GCα1)和蛋白激酶G(protein kinase G,PKG)的表现，呈现放松血管和气道平滑肌肉收缩。

本发明发明人于《脂质代谢期刊(J.Lipid Res.)》2015年第56卷第11期第2070-2084页报导的KMUP-1和Das A等人于《药理学及治疗学(Pharmacol.Ther.)》2015年第147期第12-21页报导的西地那非(Sildenafil)均证实可增加cGMP/PKG脂质代谢，所述等化合物为磷酸二酯酶类型5(phosphodiesterase type 5,PDE-5)抑制剂，但其对于肥胖的影响情况未明确。增加cGMP可以扩大和降低白色脂肪组织，其与内脏附睾脂肪垫不同。事实上，eNOS和激素敏感性脂肪酶(hormone-sensitive lipase,HSL)在肥胖病症与减少皮下脂肪组织的脂肪分解有关；而抑制NOS导致白色组织内脂肪分解的增加，且增加一氧化氮(NO)可抑制脂肪的分解。

发明内容

发明人鉴于习知技术尚呈现所不完备处，经过悉心试验与研究，并一本锲而不舍的精神，终构思出本案「治疗脂质代谢紊乱的组合物及其方法」，能够克服先前技术的不足，以下为本案的简要说明。

根据本发明的一个构想，本发明揭示一种治疗脂质代谢紊乱的方法。所述方法包括步骤：投予足供疗效用量的活性剂药物组合物于脂质代谢紊乱的温血动物，其是选自磷酸二酯酶类型5抑制剂与Statin类似物所组成的药物组合物。上述疾病，包括非酒精性脂肪肝、过度肥胖(hyperadiposity)、血脂异常症(dyslipidemia)、肝脏脂肪变性(hepatic steaotosis)、高脂肪食品诱发肝脏脂质蓄积、高脂肪食品诱发肥胖、胰岛素抗性、高脂肪食品诱发脂质蓄积(lipid accumulation)并发炎症和肝脏损伤的后续症候其组合。

根据本发明的另一个构想，本发明揭示一种药物组合物。所述药物组合物为磷酸二酯酶类型5抑制剂或与其药学上可接受载体，与Statin类似物或与其药学上可接受载体所组成的药物组合物。

根据本发明的其他构想，本发明揭示一种投予足供疗效用量的磷酸二酯酶类型5抑制剂及Statin类似物活性剂于温血动物，以治疗疾病的组合投药(combined administration)方法。

不同的磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)家族依据调控细胞内环-3',5'-磷酸腺苷(cyclic-3’,5’-adenosine monophosphate,cAMP)和环-3',5'-磷酸鸟嘌呤(cyclic-3’,5-guanosine monophosphate,cGMP)第二讯息含量的关键作用而呈现细胞功能。目前至少有11种或是12种次家族已被确认可水解cAMP、cGMP或两者。

一些研究指出，增加环-3',5'-磷酸鸟嘌呤(cGMP)的讯号可能是减少糖尿病恶化多个途径的重要方式。在血糖的控制上，即使以增加细胞内钙离子作为活化胰岛素胞吐作用(exocytosis)的主要讯号，cGMP也可经由显著的讯号和增效葡萄糖的刺激而有所参与。

一些体外研究同时显示，cGMP可经由刺激葡萄糖转运蛋白4(Glucose transporter type 4,GLUT4)补充到细胞膜，以提高肌肉和脂肪细胞的目标器官的胰岛素敏感性。此外，因为NO/cGMP为基本的血管保护讯号，此途径的增量可为受人瞩目的方式来减低糖尿病慢性并发症的血管内皮功能的障碍，亦即减轻糖尿病患者造成残疾和死亡的主要成因。

增加cGMP讯号的药理方式可经由两条主要途径来达成：(1)直接藉由NO的增加而直接活化鸟苷酸环化酶；及/或(2)经由PDE5抑制剂而降低环磷酸鸟苷水解，此已被认为是治疗糖尿病患内皮功能障碍的一个重要工具。