[发明专利]一种S‑DACOs类NNRTIs及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属化学合成和药物技术领域。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)即艾滋病，是由于人体受免疫缺陷病毒(Human immunodeficiedcy virus,HIV)的感染而引发的疾病，HIV病毒能选择性攻击人体T淋巴细胞，破坏人体的免疫系统，导致人体容易受到外界病菌的感染，严重的还会引发恶性肿瘤，所以致死率高。

在HIV的病毒复制周期中，逆转录酶(Reverse transcriptase,RT)作用于其复制的早期环节，是催化病毒RNA向DNA转化的关键酶，因而HIV RT成为抗HIV药物设计的重要靶点之一。HIV逆转录酶抑制剂根据其结构和作用机制上的差异可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，它们对HIV病毒都普遍显示出了较高的抑制活性。但核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)属于竞争性抑制剂，它除了抑制病毒基因的复制，还会干扰正常细胞DNA链的生长，从而引发一些人体的毒副作用。相比之下，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因其高效低毒的优点而成为各国药物化学家关注的热点之一。目前，经美国FDA批准上市的抗HIV逆转录酶抑制剂有五种:即奈韦拉平(Nevirapine)、地拉韦啶(Delavirdine)、依非韦伦(Efavirenz)、依曲韦林(Etravirine)和利匹韦林(Rilpivirine)。

从1989年发现第一类NNRTIs，至今已发现了60多类结构各异的NNRTIs，二氢烷氧苄基嘧啶酮类似物(DABOs)是其中较具代表性的一类,由于其具高效低毒、合成便利等特点而倍受关注。构效关系研究表明，嘧啶环的C-2、C-6、C-5位取代基对该类化合物的活性至关重要。基于DABOs类NNRTIs的作用模型，我们以柔性环己基取代DABOs嘧啶环C-6位苄基，发明了新型6-环已甲基嘧啶酮类化合物(S-DACOs),从而显著改进了抗HIV活性及耐药性(Yanping He，et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2011,21:694-697.)。

发明内容

本发明的目的在于通过对DACOs类NNRTIs的C-2及C-5侧链进行结构改造，合成一类新型的5-烷基-6-环己基甲基-2-(4’-羧酸酯基苄基)硫嘧啶酮类化合物，其对HIV复制具有明显抑制作用。

本发明化合物为如下I式的5-烷基-6-环己基甲基-2-(4’-羧酸酯基苄基)硫嘧啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐，或其具有同样生物学功能的前体和衍生物：

Ⅰ式中的R₁为C_1-6的烷基、或环烷基；R₂为C_1-8的烷基、或环烷基，或单取代或多取代的苯基，其苯环上的取代基为氢、或卤素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C_1-3的烷基、或C_1-3的烷氧基；或R₂为1-萘基、或2-萘基、或联苯基、或2-噻吩基、或且X为氢、或卤素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C_1-3的烷基、或C_1-3的烷氧基)；或R₂为

本发明所述的化合物可用下述方法制备：

以5-烷基-6-环己基甲基-硫尿嘧啶A为原料，在本专业人员已知的溶剂和碱性条件下，分别与4-羧酯基苄溴B反应而获得本发明化合物I，其反应式如下：

反应式中，R₁为C_1-6的烷基、或环烷基；R₂为C_1-8的烷基、或环烷基，或单取代或多取代的苯基且苯环上的取代基为氢、或卤素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C_1-3的烷基、或C_1-3的烷氧基；或R₂为1-萘基、或2-萘基、或联苯基、或2-噻吩基、或且X为氢、或卤素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C_1-3的烷基、或C_1-3的烷氧基)；或R₂为