[发明专利]一种谷胱甘肽响应型靶向聚合物胶束及其制备方法与应用

说明书

本发明公开一种谷胱甘肽响应型靶向聚合物胶束及其制备方法与应用，属于生物医用材料领域。本发明的制备方法温和、简单，不需要特殊处理。本发明制备的靶向聚合物胶束水溶性好、易降解，且其分解代谢产物毒性较小；成分简单，原料易得且生物相容性好，有望在生物医学工程材料领域得到广泛的应用。聚合物胶束可包裹疏水性药物，同时材料为正电性，可通过静电作用吸附基因，形成基因和药物双载载体，发挥协同效果。用多肽修饰聚合物制成肿瘤靶向的基因药物与疏水药物双载递释系统，提高载药递释系统在肿瘤部位的分布，从而提高了其摄取效率和肿瘤治疗效果；因此，该靶向聚合物胶束在恶性肿瘤的复合化疗中具备广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体的说，涉及一种谷胱甘肽响应型靶向聚合物胶束及其制备方法与应用。

背景技术

通过药物载体，可以调节药物释放的速度，改变化疗药物在体内的分布，降低药物的毒副作用，提高其生物利用度，这对于提高化疗药物在临床上的应用具有非常巨大的意义。在众多的药物载体中，聚合物胶束因其核-壳结构具有较高的药物负载能力，适合的药物范围较广，粒径小且分布非常窄，且易于进行表面修饰等优点而受到人们广泛的关注，具有远大的发展前景。近年来谷胱甘肽响应型的智能药物载体由于其高效的药物释放效果引起了人们极大的关注。

曹等人合成了含有二硫键的氧化还原型两亲性三嵌段共聚物(mPEG-Hy-PCL-SS-PCL-Hy-mPEG(SCHE))。SCHE在水环境中能够自组装成粒径约为100nm的球形纳米粒，在谷胱甘肽(GSH)作用下，纳米粒的粒径分布会变宽，粒径呈现变大趋势，且显著的提高载药纳米粒的释药速率。细胞摄取实验结果表明，经GSH预处理的细胞，核内荧光强度明显变强。谢等人设计了双硫键连接聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅药物载体体系(MSNs-SS-PEG)，结果表明阿霉素被有效包裹在MSNs-SS-PEG的介孔通道中，并且在24小时没有释放，其载药率和包封率分别为12.3％和88.2％。当加入一定浓度的谷胱甘肽(GSH)时，阿霉素从介孔通道中释放，呈现具有氧化还原响应性的药物释放曲线。然而在肿瘤的化疗治疗中，化疗药物往往都有副作用，在杀死癌细胞的同时也杀死健康细胞，使其在体内的实际应用受到限制。

因此，针对肿瘤细胞中还原性GSH高表达，抗肿瘤药物靶向性差的特点，如何达到药物的高效靶向递送、可控释放、协同相互作用，且药物载体材料可在细胞内降解，并具有良好的生物相容性，便成为当前生物医用材料领域亟待解决的重要课题。迄今为止，多次通过麦克尔加成反应制备的具有谷胱甘肽响应型的双载药物聚合物胶束尚未见报道。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种谷胱甘肽响应型靶向聚合物胶束的制备方法。

本发明的另一目的在于提供通过上述制备方法制备得到的谷胱甘肽响应型靶向聚合物胶束。

本发明的再一目的在于提供所述谷胱甘肽响应型靶向聚合物胶束在生物医用材料领域中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种谷胱甘肽响应型靶向聚合物胶束的制备方法，包括以下操作步骤：

通过聚乙烯亚胺(PEI)与N,N'-双(丙烯酰)胱胺(CBA)发生的迈克尔加成反应形成双硫键交联的聚乙烯亚胺(PEI-SS)，并接着与丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-acrylated)发生加成反应生成聚己内酯-双硫键交联聚乙烯亚胺(PCL-PEI-SS)，最后再与双官能团聚乙二醇(MAL-PEG-NHS)及多肽反应后冷冻干燥形成谷胱甘肽响应型靶向聚合物胶束。

具体包括以下操作步骤：

(1)以双硫键交联的聚乙烯亚胺(PEI-SS)的制备：