[发明专利]依鲁替尼中间体及其制备方法

说明书

本发明公开一种依鲁替尼中间体及其制备方法。本发明的依鲁替尼中间体，结构如式I所示，R的定义如说明书和权利要求书所示。本发明的依鲁替尼中间体可用于制备依鲁替尼关键中间体3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺，包括步骤：式I化合物在活性亲核试剂作用下制备得到活性中间体式II化合物；式II化合物经环化制备得到式4化合物3‑氨基‑5‑(4‑苯氧基苯基)‑4‑氰基‑1H‑吡唑；式4化合物经关环得到依鲁替尼关键中间体。本发明的方法原料便宜易得，不需要使用危险品试剂，反应条件温和，操作简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼中间体及其制备方法。

背景技术

依鲁替尼(Ibrutinib)化学名称为：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其结构式如下：

依鲁替尼是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。2013年11月，美国食品药品管理局(FDA)批准其上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌—套细胞淋巴瘤(MCL)，2014年7月FDA批准其用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗。

3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(下列式5结构所示，以下简称式5化合物)是合成依鲁替尼的关键中间体。

WO2008039218报道的合成式5化合物的方法如路线1所示：以4-苯氧基苯甲酸为原料，经过酰化、缩合、甲氧基化、吡唑环化、嘧啶环化得到式5化合物。该路线需要使用危险试剂三甲基硅重氮甲烷，此试剂不仅不易得到，而且容易爆炸，操作具有危险性，不适合工业化生产。

路线1：

CN103121999报道的方法(路线2)为：3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-胺经Suzuki偶联反应得到式5化合物。相对于路线1，该方法步骤有所减少，总收率有所提高。但由于起始原料没有大规模商业化，价格较高，而且制备过程中需要用到的催化剂二(三苯基膦)氯化钯或二(氰基苯基)氯化钯也非常昂贵，故不适合工业化生产。

路线2：

因此，本领域尚需研发原料易得，操作简单，环境友好的依鲁替尼的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得，操作简单，环境友好的依鲁替尼的合成方法以及依鲁替尼中间体。

本发明的第一方面，提供一种依鲁替尼中间体，结构如式I所示：

式中，R为取代或未取代的C₁-C₆的烷基磺酰基或取代或未取代的C₆-C₁₂的芳基磺酰基，所述的取代基选自卤素或C₁-C₃的烷基。

在另一优选例中，R为甲磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基。

本发明的第二方面，提供式I化合物的制备方法，包括以下步骤：

式3化合物2-[羟基(4-苯氧基苯基)亚甲基]丙二腈与羟基活化试剂RX反应得到式I化合物，

式中，R的定义如前，X为卤素。