[发明专利]手性杂环叔醇中间体的制备方法及其应用

说明书

本发明提供一种手性杂环叔醇中间体的制备方法以及其用于制备1，4‑二氢吡啶‑3，5‑二羧酸酯衍生物的方法。通过本发明的方法，使得反应条件及纯化条件简单可控，降低生产成本，反应收率提高，适于工业上扩大生产。并且，通过本发明的方法，可以以高纯度、高收率得到1，4‑二氢吡啶‑3，5‑二羧酸酯衍生物。

技术领域

本发明属于化工或医药领域，具体涉及手性杂环叔醇中间体的制备方法以及其用于制备1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的方法。

背景技术

二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂是20世纪70年代以来用于治疗心血管疾病的药物，其通过与蛋白受体结合，选择性地阻滞L-型或/和T-型钙离子通道中Ca²⁺内流，减少细胞内Ca2+浓度，从而改变心血管功能，对心、脑血管起到保护作用。二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂具有高度的血管选择性，降压效果明确，适用范围广，在临床上被广泛应用，已成为首选降压药物。L-型和T-型双重钙离子通道阻滞剂既具有降低血压作用，又能减慢心动过速、降低水肿发生，具有心脏、肾脏保护作用(Hypertension.2009；53：592-594)。

专利申请WO2012146067A1公开了一类1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯类化合物，该类化合物降压效果显著并能维持长效的降压效果且具有L-型和T-型双重钙离子通道阻滞作用，同时申请文件中还公开了这类化合物的制备方法，其中实施例化合物16具有良好的降压效果，具体结构为：

该反应过程中涉及到的一个重要的医药中间体即手性叔醇吡咯烷中间体(VII)，原制备方法是通过手性拆分得到，其产率仅为16％，而与中间体(VIII)进一步反应得到化合物(IX)的产率也仅为56％，该制备方法产率过低不适宜工业生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种医药中间体即手性杂环叔醇中间体的制备方法，进一步提供一种利用该方法所得的中间体制备1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的方法。

具体而言，本发明提供以下技术方案：

1、制备如下式(VII)化合物的方法，

所述的方法包括：使式(VI)化合物与羟基活化剂在碱性条件下反应得到式(VII)化合物，

其中，所述的羟基活化剂选自下列中的一种或多种：酰氯、磺酰氯、酸酐、醇、酚或硅烷保护剂，所述的羟基活化剂可与羟基形成酯、磺酸酯、醚或硅醚；

R₃、R₄分别独立地选自下列一组基团：氢，C_1-6烷基，任选被1至3个Q¹取代的芳基C_0-6烷基、3-8元环烷基C_0-6烷基、3-8元杂环基C_0-6烷基、5-6元杂芳基C_0-6烷基，或者R₃与R₄一起形成3-8元环烷基、3-8元杂环基，其任选被1至3个Q¹所取代，所述的Q¹选自下列一组基团：卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或C_1-6烷基酰胺基；

q选自0、1、2或3；

n选自1至5的整数。

2、制备如下式(IX)化合物及其盐的方法，1中所述的式(VII)化合物的制备方法所制得的式(VII)化合物与式(VIII)反应，制备得式(IX)化合物，