[发明专利]一种硼替佐米合成中间体的制备方法有效
| 申请号： | 201410058782.4 | 申请日： | 2014-02-21 |
| 公开（公告）号： | CN104860975B | 公开（公告）日： | 2019-07-12 |
| 发明（设计）人： | 吕家森;周微;李万亮;王国成 | 申请（专利权）人： | 江苏天士力帝益药业有限公司 |
| 主分类号： | C07F5/04 | 分类号： | C07F5/04;C07K5/078;C07K1/02 |
| 代理公司： | 北京华科联合专利事务所(普通合伙) 11130 | 代理人： | 王为 |
| 地址： | 223003 江苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种硼替佐米合成中间体——（R）1‑氨基‑3‑甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐的制备工艺。本发明所述的制备工艺，包括以下步骤：在醚类和/或苯类溶剂中，（R）‑1‑N‑（叔丁基亚磺酰基）‑3‑甲基丁基亚胺与联硼酸酯在氮杂环卡宾叔丁氧铜配合物(NHC)CuOt‑Bu和质子供体共同催化下，在充满氩气或氮气的反应器中，于0‑30℃亲核加成得到（R）‑1‑N‑（叔丁基亚磺酰基）‑3‑甲基丁胺‑1‑硼酸频那醇酯。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 硼替佐米 合成 中间体 制备 方法 | ||
【主权项】：
1.一种硼替佐米关键中间体(I)的制备方法，![]()
其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：步骤(1)，在氯代烷类和/或醚类溶剂中，过量的异戊醛(b1)与(R)‑叔丁基亚磺酰胺(b2)在脱水剂存在下，于40‑50℃缩合得到(R)‑1‑N‑(叔丁基亚磺酰基)‑3‑甲基丁基亚胺(b3)；![]()
步骤(2)，在醚类和/或苯类溶剂中，(R)‑1‑N‑(叔丁基亚磺酰基)‑3‑甲基丁基亚胺(b3)与联硼酸频那醇酯(b4)在催化剂(NHC)CuOt‑Bu和质子供体共同催化下，在充满氩气或氮气的反应器中，于0‑30℃亲核加成得到(R)‑1‑N‑(叔丁基亚磺酰基)‑3‑甲基丁胺‑1‑硼酸频那醇酯(b5)；![]()
步骤(3)，在醇类和/或醚类溶剂中，(R)‑1‑N‑(叔丁基亚磺酰基)‑3‑甲基丁胺‑1‑硼酸频那醇酯(b5)于0‑30℃经酸水解后，再经溶剂稀释、水洗、浓缩、结晶，得到高纯度的(R)‑1‑氨基‑3‑甲基丁基硼酸频那醇酯的盐酸盐(I)；![]()
其中，步骤(2)中，b3与b4、(NHC)CuOt‑Bu和质子供体的投料摩尔比为1：(1～1.2)：(0.03～0.06)：(0.5～5)；质子供体选自甲醇；加成反应时间为2‑6小时。
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