[发明专利]2-取代硫基乙酰胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种2‑取代硫基乙酰胺类化合物及其制备方法和应用，所述2‑取代硫基乙酰胺类化合物结构如式I所示，R为C1‑C3烷氧基、卤素或NR₁R₂，其中R₁、R₂独立地为H、C1‑C3烷基。本发明的化合物，能有效选择性抑制精氨酸甲基转移酶5，能够用作PRMT5抑制剂。

技术领域

本发明涉及一种2-取代硫基乙酰胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)家族参与的精氨酸甲基化是一种在细胞核和细胞质中广泛存在的翻译后修饰方式，其以S-腺苷-甲硫氨酸为甲基供体，甲基化修饰蛋白精氨酸侧链的氮原子，生成S-腺苷同型半胱氨酸和甲基精氨酸。PRMTs的底物是富含甘氨酸和精氨酸结构域的蛋白质。目前在哺乳动物身上共发现9种PRMTs(PRMT1-9)，其中8种具有生物学活性。根据甲基化产物的不同，可以将其分为Ⅰ型及Ⅱ型：Ⅰ型PRMT催化形成单甲基精氨酸(MMA)和非对称的二甲基精氨酸，Ⅱ型PRMT催化形成MMA和对称的二甲基精氨酸。PRMT5属于Ⅱ型PRMT。

PRMT5可甲基化不同的蛋白参与调节生理过程，例如PRMT5可以通过甲基化组蛋白和转录延长因子从而影响基因转录过程；它可以甲基化抑癌基因p53改变p53的激活状态。

目前已有研究发现在套细胞淋巴癌、急性髓系白血病、肺癌、结肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤等存在PRMT5的过表达，在套细胞淋巴癌中被证实，通过小分子抑制PRMT5的活性可以抑制肿瘤细胞的增殖。此外，研究发现PRMT5也极有可能是β-地中海贫血病和镰状细胞病的新的治疗靶标。因此PRMT5是一个有前景的治疗靶点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的精氨酸甲基转移酶5抑制剂。

本发明的第一方面，提供一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或前药：

式中，R为C1-C3烷氧基、卤素或NR₁R₂，其中R₁、R₂独立地为H、C1-C3烷基。

在另一优选例中，R为甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或二甲氨基。

在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。

本发明的第二方面，提供式I化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

化合物2和化合物4发生亲核取代反应生成式I化合物，R的定义如前所述。

在另一优选例中，化合物2和化合物4在碱性条件下发生亲核取代反应，所述碱性条件选用的碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠中的一种或两种以上的组合。

在另一优选例中，化合物2通过以下步骤制备：

a)化合物1先经过还原变成取代的邻二胺中间体；

b)取代的邻二胺中间体在碱性条件下与二硫化碳环合成化合物2。

在另一优选例中，化合物3与2-氯乙酰氯反应生成化合物4，路线如下：

在另一优选例中，化合物3在碱性条件下与2-氯乙酰氯反应，所述碱性条件选用的碱为碳酸钾，碳酸钠，三乙胺中的一种或两种以上的组合。

本领域技术人员均知，与为互变异构体，作为制备式I化合物的原料，可互换使用。