[发明专利]一种阿莫曲坦的关键中间体1-（4-氨基-苯甲基磺酰基）吡咯烷的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿莫曲坦的关键中间体1‑(4‑氨基‑苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法，主要步骤如下：1)以BTC和DMF制备Vilsmeier试剂，对硝基苯甲磺酸为原料，在碱催化条件下与Vilsmeier试剂磺酰化反应，生成对硝基苯甲磺酰氯；2)以对硝基苯磺酰氯为原料，在碱催化下与吡咯进行亲核加成‑消除反应，反应后经处理得到1‑(4‑硝基‑苯甲基磺酰基)吡咯烷；3)1‑(4‑硝基‑苯甲基磺酰基)吡咯烷在金属催化剂下通入氢气进行催化加氢反应，合并有机相后无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到1‑(4‑氨基‑苯甲基磺酰基)吡咯烷。本发明提出了阿莫曲坦合成的关键中间体的制备方法，使其具有合成经济性、环境友好性、工艺简便性的特点。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体是一种阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法。

背景技术

阿莫曲坦(Almotriptan)，化学名为3-[2-(二甲胺)乙基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)-1H-吲哚，为西班牙爱美罗公司研发的一种5-HT_1B/1D受体激动剂，临床主要用于偏头痛的治疗，其结构式如下：

现有的合成技术中，WO2008151584、WO2009016414均使用了吲哚合成方法来合成阿莫曲坦，且都从1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷为起始化合物，经过重氮反应、还原，腙形式保护以及环合、甲基化得到产物。合成路线如下：

WO2006129190中公开了一中Heck连接合成了阿莫曲坦，依旧从1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷中开始经过卤代、偶联以获得产物，但是此方法需要正丁基锂等昂贵的试剂、以及后处理困难等，不合适大规模的工业化等。合成路线如下：

综上：阿莫曲坦合成的方法较多，但是大多都是从1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷为起始化合物，所以提出一种该关键的中间体合成方法，使其具有合成经济性、环境友好性、工艺简便性是十分有必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法，其主要步骤如下：

步骤一：以三光气(BTC)和N-二甲基甲酰胺(DMF)制备Vilsmeier试剂备用，对硝基苯甲磺酸为原料，在碱催化条件下与Vilsmeier试剂磺酰化反应，用TLC监测反应进程，生成对硝基苯甲磺酰氯；

步骤二：以步骤一得到的对硝基苯磺酰氯为原料，在碱催化下与吡咯进行亲核加成-消除反应，用TLC监测反应，反应后通过饱和碳酸氢钠、饱和食盐水萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得到1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷；

步骤三：上述反应得到的1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷，在金属催化剂下通入氢气进行催化加氢反应，反应结束后调节PH为3-4，萃取后水层用乙酸乙酯萃取2次后，水层再次调节PH为13，乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相后无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷。

作为本发明进一步的方案：所述步骤一中BTC和DMF反应的溶剂化选自于二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯仿中的一种或者几种混合溶剂。

作为本发明再进一步的方案：所述的步骤一中对硝基苯甲磺酸与Vilsmeier试剂进行的磺酰化反应溶剂选择二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、DMF、DMSO、苯的一种或者几种的混合溶剂。