[发明专利]具有生物活性的苯并哌啶并苯胺基类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种具有生物活性的苯并哌啶并苯胺基类化合物的制备方法。

背景技术

促性腺激素在人体中表现出重要的生理机能，比如新陈代谢、体温调节和生殖过程。它是由下丘脑合成和分泌的，通过诱导垂体中促卵泡激素(FSH)/黄体生成激素(LH)的分泌，并进一步诱导卵巢中各级卵泡的生长发育及排卵。FSH为糖蛋白激素，有α和β亚单位合成后各自释放入血、相结合后方可发挥其生物作用。最早发现FSHR转录产物是在胚胎期14.5天的男性和20.5天的女性的胚胎性腺中。这些转录初期产物并不完整，只表达在受体的细胞外部分，完整全长得mRNA在数天后出现。孕10-13周胎儿垂体开始分泌FSH和黄体生成激素，儿童4岁后及青春期血液中FSH水平缓慢上升，至性成熟期FSH出现月经周期内规律性波动，到围绝经期雌二醇水平降低、伴随FSH水平升高。FSH是哺乳动物生殖过程中的核心激素，在胎儿性分化、胎儿期卵子峰发生和卵泡闭锁、性成熟期卵泡的发生发育和成熟、颗粒细胞芳香化酶活化和雄激素向雌激素的转化、生殖周期的调节中起到不可替代的关键作用。FSH对靶器官的作用主要由FSH受体(FSHR)所介导。研究表明，FSHR不仅只表达于性腺，也在骨骼、前列腺、卵巢表面上皮等其它组织的表达。FSH在体内水平过高，会导致骨质流失，一些激素依赖性疾病，如卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜异位、卵巢过度刺激综合征等，都受FSH影响很大；通过抑制FSH的分泌，可以进而抑制性腺分泌性激素，导致血中疾病依赖性激素水平降低，抑制癌细胞的生长或预防、缓解、治疗其他病症；例如，西曲瑞克就是按照该机理对卵巢癌发挥抗增殖效应。我们根据目前已有的FSH受体抑制剂药物分子，对其结构进行优化得到了一系列新型的FSH受体抑制剂药物分子，并对其进行了相关活性测试。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单、分子结构新颖且对FSH受体作用效果较好的具有生物活性的苯并哌啶并苯胺基类化合物及其制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有生物活性的苯并哌啶并苯胺基类化合物，其特征在于结构式为其中R为邻羟基苯，邻甲基苯，邻碘苯

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有生物活性的苯并哌啶并苯胺基类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：

A、2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯和2-碘苯硼酸在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下经过取代反应得到2’-碘-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯；

B、2’-碘-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯在催化剂还原铁粉的作用下经过硝基还原反应得到2’-碘-5-氨基联苯-2-甲酸甲酯；

C、2’-碘-5-氨基联苯-2-甲酸甲酯在催化剂亚硝酸钠的作用下经过氨基还原氧化反应得到2’-碘-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯；

D、3-羟基-4-甲氧基甲苯和2-溴丙烷发生取代反应得到3-异丙氧基-4-甲氧基甲苯；

E、3-异丙氧基-4-甲氧基甲苯在催化剂铁粉的作用下发生1位和6位溴代反应得到3-异丙氧基-4-甲氧基-6-溴苄溴；

F、2’-碘-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯与3-异丙氧基-4-甲氧基-6-溴苄溴在羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下发生取代反应得到5-(2-溴-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘联苯-2-甲酸甲酯；

G、5-(2-溴-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘联苯-2-甲酸甲酯在苯环氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下进行分子内成环反应得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯；

H、3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯在碱性溶液中水解后再进行酸化得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸；

I、3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸在氢化铝锂的作用下经羧基氧化还原反应得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲醇；

J、3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲醇与对甲基磺酰氯进行羟基活化保护反应得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯；