[发明专利]具有生物活性的苯并哌啶并苯胺基类化合物的制备方法

权利要求书

1.具有生物活性的苯并哌啶并苯胺基类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：

A、2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯和2-碘苯硼酸在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下经过取代反应得到2’-碘-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯；

B、2’-碘-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯在催化剂还原铁粉的作用下经过硝基还原反应得到2’-碘-5-氨基联苯-2-甲酸甲酯；

C、2’-碘-5-氨基联苯-2-甲酸甲酯在催化剂亚硝酸钠的作用下经过氨基还原氧化反应得到2’-碘-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯；

D、3-羟基-4-甲氧基甲苯和2-溴丙烷发生取代反应得到3-异丙氧基-4-甲氧基甲苯；

E、3-异丙氧基-4-甲氧基甲苯在催化剂铁粉的作用下发生1位和6位溴代反应得到3-异丙氧基-4-甲氧基-6-溴苄溴；

F、2’-碘-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯与3-异丙氧基-4-甲氧基-6-溴苄溴在羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下发生取代反应得到5-(2-溴-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘联苯-2-甲酸甲酯；

G、5-(2-溴-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘联苯-2-甲酸甲酯在苯环氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下进行分子内成环反应得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯；

H、3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯在碱性溶液中水解后再进行酸化得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸；

I、3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸在氢化铝锂的作用下经羧基氧化还原反应得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲醇；

J、3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲醇与对甲基磺酰氯进行羟基活化保护反应得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯；

K、3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯与胺基苯类化合物发生取代反应得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲基-N-胺基苯化合物；

L、3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲基-N-胺基苯化合物在催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯和碳酸铯的作用下发生分子内成环反应得到8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-苯并吡喃并苯基并哌啶并苯-N-胺基苯化合物。

2.根据权利要求1所述的具有生物活性的苯并哌啶并苯胺基类化合物的制备方法，其特征在于所述的2’-碘-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯的具体合成过程为：（1）在反应容器中将2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯、2-碘苯硼酸和碳酸钾加入到体积比为10:1的DME与水的混合溶液中，氮气保护下于室温搅拌30min，再加入催化剂四(三苯基膦)钯，在氮气保护下搅拌均匀，升高温度至100℃反应直至TLC监控原料反应完全，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷中，再用纯净水洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，再经硅胶柱层析分离提纯得到2’-碘-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯；（2）在反应容器中将催化剂还原铁粉加入到冰乙酸中，升温至85℃后搅拌反应45min，在氮气保护下加入溶有2’-碘-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯的冰乙酸溶液，滴加完后于85℃反应直至TLC监控原料反应完全，然后通过硅藻土过滤反应液，硅藻土用热的冰乙酸进行洗涤，在真空条件下蒸除反应溶剂，加入饱和碳酸氢钠，再用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，浓缩得到2’-碘-5-胺基联苯-2-甲酸甲酯；（3）在反应容器中于0℃将2’-碘-5-胺基联苯-2-甲酸甲酯加入到质量浓度为5%的稀硫酸中，搅拌10min后再滴加溶有氧化催化剂亚硝酸钠的水溶液，滴加完后保持温度继续反应1h，再升温至60℃反应直至TLC监控原料反应完全，然后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，经硅胶柱层析分离提纯得到2’-碘-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯。