[发明专利]7H-薁[1,2,3-i,j]异喹啉-7-酮化合物、单晶及其用途

说明书

本发明提供一类7H‑薁[1,2,3‑i,j]异喹啉‑7‑酮化合物、单晶及其用途，所述7H‑薁[1,2,3‑i,j]异喹啉‑7‑酮化合物具有如式(I)所示的结构，其通过水菖蒲提取制得粗提取物，再通过不同极性溶剂依次萃取和柱色谱分离，得到新的生物碱类化合物，有望开发成一类新的药物，其通过发挥神经细胞保护作用，达到预防和治疗老年痴呆、脑卒中和癫痫类疾病的目的。

技术领域

本发明涉及一类新的生物碱类化合物，具体涉及一类结构母核为7H-薁[1,2,3-i,j]异喹啉-7-酮的化合物、包含所述化合物的药物组合物、所述化合物的制备方法、所述化合物的单晶及所述化合物在治疗疾病中的用途。

背景技术

阿尔兹海默症(Alzheimer's disease，AD)又称老年痴呆，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。阿尔茨海默病的主要风险因素是年龄，该疾病的患病率随着年龄增加而增加(约10％的个体超过65岁以及约50％的个体超过85岁)。超过65岁之后，每5年疾病的发生率增加一倍，并且在超过65岁的每100,000个人中，每年确诊约1275个新病例。对于能够延迟阿尔茨海默病的发病且能有效的治疗的药物存在真实和紧急的需求。

癫痫(Epilepsy)是中枢神经系统常见的严重的疾病；在神经系统疾病中，其患病率居于第三位。全世界大约有5000万患者。癫痫患者的临床表现主要为不可预知的惊厥发作。其病理基础为神经元的过度兴奋。目前上市的抗癫痫药物以控制惊厥为主：降低惊厥发作的频率、缩短发作时间。但是，对癫痫的整个病理过程并无明显改善。而且，大约有30％患者对这些传统的治疗药物有抵抗作用。因此急需开发新的治疗癫痫的药物。

脑卒中(Cerebral stroke)又称中风、脑血管意外，是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病。开发治疗和预防脑卒中的药物也迫在眉睫。

水菖蒲(Acorus calamus L.)是天南星科(Araceae)菖蒲属(Acorus)植物，始载于《神农本草经》，列为上品，为民间常用中药，端午节，民间常有挂水菖蒲、薰艾叶、佩带香囊袋、洗水菖蒲浴等以避除秽恶之气、防病祛疫。《中华本草》记载，水菖蒲具有化痰开窍，除湿健脾，杀虫止痒之功效。主治痰厥昏迷，中风，癫痫，惊悸健忘，耳鸣耳聋，食积腹痛，痢疾泄泻，风湿疼痛，湿疹，疥疮。现代药学研究表明，其主含倍半萜、苯丙素、生物碱和脂肪酸等化学成分，并具有抗乙酰胆碱酯酶、抗遗忘症、抗癫痫、抑菌、杀虫、降压、降血脂、抗肿瘤、降血糖和抗炎等生物活性作用。

CN200610155051.7公开一种水菖蒲有效部位提取物及其用途，通过将水菖蒲根以体积为50～60％的醇溶剂提取，过滤合并滤液，回收溶剂得干膏；将干膏混悬于蒸馏水中，依次以水、正丁醇、乙酸乙酯、石油醚萃取，分别回收萃取液中的溶剂，得到其水萃取部位、正丁醇提取物、乙酸乙酯萃取部位和石油醚部位，选优有效部位为乙酸乙酯萃取部位。所制得的有效部位提取物以异菖蒲二醇、WLJ-9、β-胡萝卜苷、β-细辛醚、β-谷甾醇、鲸蜡酸为主要活性成分的提取物，且该有效提取物与制剂允许的辅料组合的药物组合物在制备防治糖尿病药物中的应用。对于水菖蒲中7H-薁[1,2,3-i,j]异喹啉-7-酮结构类型的生物碱类活性成分，以及在防治老年痴呆、脑卒中和癫痫方面的应用没有任何相关的报道。

发明内容

本发明对水菖蒲的化学成分进行了系统的研究，通过提取制得粗提取物，再通过不同极性溶剂依次萃取和柱色谱分离，分离得到新的生物碱类化合物，有望开发成一类新的药物，其通过发挥神经细胞保护作用，达到预防和治疗老年痴呆、脑卒中和癫痫类疾病的目的。

一方面，本发明的目的在于提供一类母核结构为7H-薁[1,2,3-i,j]异喹啉-7-酮的化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐或前药：

其中，