[发明专利]含有右丙亚胺的组合物及其冻干制剂

说明书

本发明提供了一种可以用于制备冻干制剂的含有右丙亚胺的组合物，该组合物是由右丙亚胺、盐酸、水和乙醇组成的溶液，其中右丙亚胺的浓度为20～30mg/mL，乙醇占组合物总体积的比例为1%～5%，所述组合物用盐酸调节pH为1.7～2.1。还提供了一种制备右丙亚胺冻干制剂的方法，优选地将使用的容器和/或包材用含有0.1～0.2mg/mL EDTA的0.06～0.08mol/L盐酸溶液浸泡0.5～1.5小时，再常规清洗后备用。所制备的冻干制剂稳定性优良，且冻干周期明显缩短，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种适合制备冻干制剂的右丙亚胺的组合物，以及右丙亚胺冻干制剂及其制备方法。

背景技术

右丙亚胺(dexrazoxane)，化学名称(S)-(+)4，4’-(1-甲基-1,2-联亚甲基)-双(2,6-哌嗪二酮)，结构式如下式(I)所示。右丙亚胺是通过注射给药，其水溶液不稳定，需制成冻干制剂。目前在临床上主要用于减少晚期乳腺癌患者在使用阿霉素治疗过程中引起的心脏毒性，也用于治疗蒽环类化疗药物注射引起的外渗。

US4963551公开了一种可以在室温下保存的右丙亚胺冻干制剂，呈粉红色，水分含量约6％。同时也指出使用传统的冻干方法，水分含量高于2％，冻干制品会形成结晶，但是过多的水分及紫外线可引起药物的分解，影响产品的稳定性。

WO9307873公开了一种采取新的冻干方法的右丙亚胺冻干制剂，所得的产品呈白色，水分须在2％以下，以保证药物不降解。该冻干方法的冻干时间较长，第一升华阶段至少要30小时，最好40～50小时，亦可能持续长达75小时，第二升温干燥时间至少要10小时，可能是15～25小时。

CN1537535A公开了一种含有抗氧化剂的右丙亚胺冻干制剂及其制备方法；所述抗氧剂包括亚硫酸盐类抗氧剂、烯二醇类抗氧剂、氨基酸类、含硫化合物或多元酚类抗氧剂中的一种或一种以上。这一方案会使物料成本增加，同时也影响整个生产工艺，给纯化工艺和生产工序带来负担。

CN103393609A公开了一种含右丙亚胺的冻干制剂，由右丙亚胺、盐酸、水和叔丁醇组成。叔丁醇在常温下为固体，在生产时需要高温加以融化，增加操作的不便性，且由于高温操作可能带来右丙亚胺降解风险，而乙醇常温下为液体，可以直接取样与水任意混合；叔丁醇的脂溶性较乙醇强，右丙亚胺属于水溶性物质，同比例叔丁醇-水体系较乙醇-水体系溶解右丙亚胺能力差；叔丁醇作为冷冻干燥溶剂，冻干表面凸凹不平，叔丁醇残留量大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有右丙亚胺的组合物，并进一步提供一种由所述组合物制备的冻干制剂。本发明提供的右丙亚胺冻干制剂稳定性优良，冻干周期短，适合工业生产应用。

为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种含有右丙亚胺的组合物，其是由右丙亚胺、盐酸、水和乙醇组成的溶液。

所述组合物中右丙亚胺的浓度为20～30mg/mL，优选为22～28mg/mL，更优选为25mg/ml。

所述组合物中乙醇的体积占组合物总体积的比例为1％～5％，优选为2％～3％。

所述组合物用盐酸调节pH为1.7～2.1，优选为1.8～2.0。

一种制备所述含有右丙亚胺的组合物的方法，包括步骤：

1)将占组合物总体积的80％～90％的注射用水与占总体积1％～5％的无水乙醇混合，控制温度不高于20℃；

2)向步骤1)的溶液中加入盐酸，至盐酸浓度为0.08～0.12mol/L，得到辅料溶液；

3)将右丙亚胺加入辅料溶液中，搅拌溶解，用盐酸调节溶液的pH至1.7～2.1；