[发明专利]黄藤内酯及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及黄藤内酯及其衍生物在治疗或预防II型糖尿病药物中的应用。

背景技术

糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱综合征，其特点是胰岛素分泌相对或绝对不足，或外周组织对胰岛素抵抗，从而导致血糖持续升高。糖尿病典型临床表现为多尿、多饮、多食、消瘦，患者体内代谢紊乱得不到良好控制可引起多系统损害，导致眼、心脏、肾脏、神经、血管等组织慢性进行性病变，引起各组织器官衰竭甚至死亡。至今，糖尿病的病因及发病机制还未完全阐明，治疗方法主要是通过控制饮食同时配合口服降糖药物或注射胰岛素来达到血糖的控制。然而，目前的糖尿病治疗药物均不同程度的引起不良反应，如低血糖、体重增加、水肿、胃肠紊乱、胰岛素抵抗等。

植物资源中分离和发现的活性天然产物，多年来广泛应用于各种疾病治疗。药用植物和天然产物单体在许多国家已经被成功应用于糖尿病控制，也已经成为安全有效的降糖药物的重要来源之一。中药黄藤(Fibraurearecisa Pierre)为防己科天仙藤属植物，为我国的一种传统中药，常用作消炎解毒、利尿药，收录入1977年版和2005年版的《中华人民共和国药典》。黄藤根茎含巴马亭(黄藤素，palmatine)达3％，此外还含有药根碱(jatrorrhizine)、小檗碱(berberine)、黄藤素甲(fibranine)、黄藤素乙(fibraminine)、黄藤内酯(fibraurin)、甾醇(sterol)等，其中黄藤素研究较多，主要应用于妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，结膜炎的治疗。黄藤内酯(fibraurin)为克罗烷二萜类化合物，研究发现黄藤内酯能够抑制角叉菜胶诱导的小鼠足跖肿胀和小鼠巨噬细胞一氧化氮生成(Bioorg Med Chem.2008；16(21):9603‐9)。此外，黄藤内酯对霉菌还具有明显的抗菌活性(中草药,1980；11(12):558‐559)。目前未见黄藤内酯及衍生物在糖尿病及其并发症方面的活性报道，且无黄藤内酯在糖尿病及并发症方面相关文献公开。

发明内容

本发明旨在提供化合物黄藤内酯(Fibraurin)及其衍生物作为有效成分在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，以及它们的制备方法。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

式(I)所示的化合物黄藤内酯及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，

其中，X为氧原子时，a为单键；X不存在时，a为双键或单键；R选自氢原子、C1‐C10直链、环状(三元～十元环)或支链烷基、酰基。

如下结构式所示的化合物Fibraurin及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，

如所述的化合物Fibraurin及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，其中黄藤内酯通过显著降低给药生物体的空腹血糖，改善糖耐量和胰岛素耐量，减轻肝脏炎症，降低血甘油三酯含量实现其在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用。

化合物黄藤内酯的制备方法，该方法包括下述步骤：

取干燥大黄藤枝叶，粉碎后用95％乙醇在室温下冷浸三次，合并提取液，减压浓缩除去有机溶剂后得到粗提物，将粗提物分配于水中，用乙酸乙酯萃取三次，得到乙酸乙酯部分，该部分用聚酰胺拌样，经中压液相色谱MCI柱，用60％～100％的甲醇‐水为流动相，5％为1个梯度进行梯度洗脱，得到八个部分A1‐A8。其中A4部分析出大量沉淀，该沉淀经过硅胶色谱柱，依次用150∶1氯仿‐甲醇，6:4～4:6石油醚‐乙酸乙酯洗脱纯化分离得到黄藤内酯。

化合物黄藤内酯衍生物2‐6的制备方法，该方法包括下述步骤：取干燥大黄藤枝叶，粉碎后用95％乙醇在室温下冷浸三次，合并提取液，减压浓缩除去有机溶剂后得到粗提物，将粗提物分配于水中，用乙酸乙酯萃取三次，得到乙酸乙酯部分，该部分用聚酰胺拌样，经中压液相色谱MCI柱，用60％～100％的甲醇‐水为流动相，5％为1个梯度进行梯度洗脱，得到八个部分A1‐A8。其中A4部分析出大量沉淀，该沉淀经过硅胶色谱柱，依次用150∶1氯仿‐甲醇，6:4～4:6石油醚‐乙酸乙酯洗脱纯化分离得到黄藤内酯，然后将黄藤内酯以60‐90％收率转化为去氧黄藤内酯，然后与不同的卤代烷烃或者酰基卤代物在各种碱的作用下合成黄藤内酯衍生物，按下述流程制备得化合物2‐6，