[发明专利]一种具有肠道粘液穿透能力的胰岛素口服剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物医药口服剂及其制备方法，特别是涉及一种具有肠道粘液穿透能力的胰岛素口服剂及其制备方法。

背景技术

随着生物技术的迅猛发展，蛋白多肽类药物在人类疾病治疗中的作用日益突出。尽管此类药物上市种类和使用频率在不断增加，但是受限于其较大的分子尺寸，很难从肠道上皮细胞渗透吸收（吸收屏障），胃肠道消化酶极易破坏其结构使其失去活性（酶屏障），导致口服生物利用度很低，所以临床给药途径一般只能注射给药，如治疗糖尿病的首选药胰岛素，这给患者带来了极大的痛苦和不便。

近年来，各国学者一直致力于克服大分子口服的吸收屏障和酶屏障，通常的研究策略有应用吸收促进剂、酶抑制剂、生物粘附材料以及聚合物材料作为药物载体制成的纳米粒、脂质体、水凝胶、微囊等。这些手段在一定程度上促进了胰岛素的口服吸收，但程度较为有限。这主要是因为大多数人忽视了肠道内另一重要的生物屏障粘液层。粘液层其实也属于吸收屏障和酶屏障的范畴，将其单独讨论，是因为肠道粘液层往往是导致口服给药系统生物利用度低的关键因素。粘液层可以阻止大部分的药物载体接近上皮细胞，传统的生物粘附材料虽然可以延长药物在肠道的滞留时间，但大部分载体都被粘液层所捕获，导致药物在到达吸收部位前释放，在消化酶的作用下发生降解而导致生物利用度降低。因此，如果药物载体可以减少与粘液层的作用而快速扩散至上皮细胞，就可以减少药物的扩散距离和降解损失，这对生物大分子药物口服给药系统的设计来说意义重大。

Justin Hanes等（Adv. Mater. 24 (2012) 3887-3894；Angew. Chem. Int. Ed. 50 (2011) 2597-2600.）发现一种对粘液具有穿透能力的纳米药物载体（Mucus-penetrating particles，MPP），该载体可以快速穿过粘液层屏障，直达粘膜部位吸收，研究者设计了一种在聚合物载体（PLGA、PCL等）表面轭合低分子量的PEG的方法，发现纳米粒子轭合PEG后在粘液层中的扩散速度提高了约1000倍，特别是对于较大粒子（直径200-500 nm）而言，其扩散系数仅比在水中低4-6倍。PEG包衣后，仅有0.5%的纳米粒子残留在粘液层中，而未包衣粒子，则分别有32%（200 nm）和45%（500 nm）滞留在粘液层。这不仅可以有效地减少粘液层对纳米载体的清除和滞留，而且可以使药物更接近于吸收部位，降低药物被酶降解的几率。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有肠道粘液穿透能力的胰岛素口服剂及其制备方法，本发明以介孔二氧化硅泡沫为载体材料，对其表面进行PEG修饰，以到达穿透粘液层的目的。纳米药物载体装入肠溶胶囊可以保证现胰岛素在肠道中的释放，免受胃酸及消化酶破坏，吸收促进剂可以打开肠道紧密连接，或帮助药物通过细胞旁路吸收。同时克服了胰岛素口服的吸收屏障、酶屏障和粘液屏障，能够大幅度提高药物的口服生物利用度。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种具有肠道粘液穿透能力的胰岛素口服剂，所述口服剂包括载体材料和载体材料包载的药物，其中载体材料为经甲氧基聚乙二醇（mPEG）修饰的介孔二氧化硅泡沫（mPEG-MCF）；药物为胰岛素和吸收促进剂组成的复合物；吸收促进剂为胆酸盐、脂肪酸盐或细胞穿膜肽中的一种或几种；介孔二氧化硅泡沫（MCF）以聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物（P123）作为模板剂，以正硅酸乙酯（TEOS）作为硅源，以1,3,5-三甲基苯（TMB）为扩孔剂合成所得，其孔径在2-50 nm，平均粒径不超过1000 nm；经PEG修饰的介孔二氧化硅泡沫（mPEG-MCF）经单甲氧基聚乙二醇衍生物的末端羟基与3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基琥珀酸酐（TESPIC）中的异氰酸基发生反应后再共价连接到MCF上；吸收促进剂为胆酸钠、脱氧胆酸钠、癸酸钠、细胞穿膜肽Tat（氨基酸序列GRKKRRQRRRPPQ）和Penetratin（氨基酸序列RQIKIWFQNRRMKWKK）中的一种或几种。

所述的一种具有肠道粘液穿透能力的胰岛素口服剂及其制备方法，所述的单甲氧基聚乙二醇衍生物的分子量为1000～20000。