[发明专利]精氨酸修饰的壳聚糖、其制备方法及可注射抗菌水凝胶

说明书

技术领域

本发明涉及多糖类高分子材料技术领域，尤其涉及精氨酸修饰的壳聚糖、其制备方法及可注射抗菌水凝胶。

背景技术

抗菌材料是一类本身具有优良的杀菌或抑制微生物的功能(如部分带有特定基团的有机化合物、一些无机金属材料及其化合物、部分矿物质和天然物质)或者通过包载抗菌特性的物质(如抗生素等抗菌剂)而具有杀灭或抑制细菌能力的一类新型功能材料，已经成为生物医用高分子材料领域的研究热点。

可注射水凝胶是一种以物理或化学方式交联形成的三维网状结构，亲水残基与水分子结合，将水分子连接在网状内部，而疏水残基遇水膨胀的交联聚合物。可注射水凝胶具有含水量高、保水能力强、柔软、拥有一定的粘弹性和形状、生物相容性良好等优点。此外，它以溶液状态存在，可以与抗菌剂混合；当通过注射的方法以溶液的状态植入体内后，能够迅速发生溶胶-凝胶相转变而原位成胶；同时，抗菌剂被包埋于水凝胶内部，然后通过扩散或者水凝胶自身降解缓慢释放，从而达到长效缓释的目的；并且，还具有使用方便，手术创伤微小，能够填充任何形状缺损部位的优势。因而，可注射水凝胶能够作为抗菌药物载体而成为一种良好的抗菌材料，已经在抗感染领域引起了广泛关注。另外，自身具有抗菌性能的水凝胶具有独特的物理化学性质，能够溶解细胞壁、防止细菌生物膜屏障的形成、影响细菌的新陈代谢达到抑菌或杀菌效果，具有高效，长效，广谱，无毒安全，无刺激性等优势。近年来，可注射抗菌水凝胶在伤口敷料和填料、烧伤感染、假体移植、和组织工程等领域得到了广泛的研究和应用。

可注射抗菌水凝胶的研究已经引起众多研究者极大的兴趣与关注，也是其应用于实际的关键。其中，细菌响应性型的凝胶担载抗生素(Adv.Mater.，2012,24,6175–6180)是治疗细菌感染的有效手段，但是面临产生耐药菌株的严重问题，并且其抗菌功能依赖抗生素的渗出情况。随着科研的不断深入，研究人员又制备出了负载金或银系抗菌剂的抗菌水凝胶(ACS NANO,2014,8:2900–2907；Adv.Funct.Mater.2014,24,3933–3943)，产生了良好的抗菌性能，然而这些重金属离子浓度过低时，杀菌速度较慢且抗菌效果难以理想；当其浓度过高时则可能危害人体健康。目前，尽管一些基于阳离子聚合物的自身具有抗菌性能的水凝胶也不断的被研制出来，但是很多此类凝胶的生物相容性并不理想，具有引发免疫反应或炎症甚至阻碍抗菌功能团而失效的潜在风险，在一定程度上限制了该类抗菌水凝胶的进一步应用。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种精氨酸修饰的壳聚糖、其制备方法及可注射抗菌水凝胶，本发明提供的可注射抗菌水凝胶自身具有抗菌性能，且具有良好的生物相容性和生物降解性。

本发明提供了一种精氨酸修饰的壳聚糖，具有式(I)所示结构：

其中，n为聚合度，10≤n≤3200；

所述精氨酸修饰的壳聚糖中精氨酸的取代度为0.1％～80％。

本发明还提供了一种精氨酸修饰的壳聚糖的制备方法，包括以下步骤：

a)将壳聚糖、精氨酸衍生物和活化剂混合，进行酰胺化反应，得到式(II)所示化合物；

所述精氨酸衍生物具有式(III)所示结构：

b)将式(II)所示化合物进行脱保护反应，得到精氨酸修饰的壳聚糖；

所述精氨酸修饰的壳聚糖具有式(I)所示结构：

其中，n为聚合度，10≤n≤3200；

所述精氨酸修饰的壳聚糖中精氨酸的取代度为0.1％～80％。

优选的，步骤a)中所述活化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺中的一种或多种。

优选的，步骤a)中所述壳聚糖、精氨酸衍生物和活化剂的质量比为1：(0.1～0.8)：(0.15～1.2)。

优选的，步骤a)中所述将壳聚糖、精氨酸衍生物和活化剂混合的过程具体为：

a1)将壳聚糖与酸溶液混合，得到第一混合溶液；

a2)将精氨酸衍生物、活化剂与有机溶剂混合，得到第二混合溶液；

a3)将第二混合溶液加入第一混合溶液中，得到壳聚糖、精氨酸衍生物和活化剂的混合溶液；

步骤a1)和a2)没有顺序限制。

优选的，步骤a)中所述酰胺化反应的温度为20℃～40℃，时间为24h～72h。