[发明专利]一种合成2-羟基-2-（含氟甲基）丙酸的方法

说明书

本发明提供了一种合成2‑羟基‑2‑（含氟甲基）丙酸的方法。本发明以2‑甲基乙酰乙酸酯为起始原料，经过α‑取代反应，Baeyer‑Villiger氧化反应，皂化，酸化反应，得到2‑羟基‑2‑（含氟甲基）丙酸。此反应路线原料易得，反应条件安全温和，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学领域，涉及到一种合成2-羟基-2-（含氟甲基）丙酸的方法。

背景技术

2-羟基-2-（含氟甲基）丙酸是一类具有潜在发展前景的医药中间体，已知其中的2-羟基-2-（三氟甲基）丙酸在开发能增强丙酮酸脱氢酶（PDH）活性的药物中占有重要地位。丙酮酸脱氢酶（PDH）活性的降低会导致温血动物(如人体)中葡萄糖的消耗减少，从而影响到乙酰辅酶A的生成，再进而影响到组织中腺苷三磷酸（ATP）合成复杂分子的能量并产生肌收缩，这种机理被认为与很多疾病的发生有关。通过提高PDH的活性，将底物消耗的平衡向有利于葡萄糖代谢的方向移动，能够改善维持ATP水平的能力，并由此改善其机能，达到治疗疾病的效果。已知2-羟基-2-（三氟甲基）丙酸或其拆分后的手性活性单体在开发治疗癌症、尿失禁、糖尿病、肥胖病、外周血管病、心力衰竭、肌无力、高脂血症、动脉硬化、老年痴呆病等新药及农药中极具前景（CN103951584，2014.07.30；CN101417964, 2009.04.29;EP1422226,2004.05.26）。

目前，对2-羟基-2-（三氟甲基）丙酸的合成方法研究比较多，主要有以下方面：

1.通过三氟丙酮与氰化钠发生加成反应，然后再加入硫酸水解得到2-羟基-2-（三氟甲基）丙酸，收率达到98%（JP2000281624,2000.10.10）。但是由于原料三氟丙酮沸点较低(22度)，易挥发，极端易燃，强刺激性，水合物容易爆炸，还有要使用剧毒氰化钠的原因，限制了其工业化生产使用。

2.以丙酮酸乙酯为原料，通过与三氟碘甲烷的有机锌试剂反应，水解后得到

2-羟基-2-（三氟甲基）丙酸，收率只有35%( Journal of the Chemical Society,Chemical Communications, (9), 642-3，1987)。或者与三氟甲基三甲基硅烷反应，水解后得到产品，收率达到83%( Synlett, (9), 643-4，1991)。或者以三氟丙酮酸甲酯为原料，与甲基氯化镁在-20度下发生格式反应，水解后得到产品（JP 2003252831,2003.09.10）。这几种反应都要求在无水无氧下进行，反应条件苛刻，原料昂贵，不利于大规模生产。

3. 以3，3，3-三氯-1，1，1-三氟丙酮为原料，与甲基氯化镁发生格式反应，水解后得到产品（Journal of Fluorine Chemistry, 125(4), 567-571，2004）。这条路线原料昂贵，工业品难以购到，且反应条件苛刻复杂。

发明内容

本发明的目的就是提供一种合成2-羟基-2-（含氟甲基）丙酸的方法(如式一)。此反应路线原料易得，反应条件温和，适合工业化生产。

对于上述合成路线，具体步骤是：

（a）以2-甲基乙酰乙酸酯（）为起始原料，加入碱性原料及无水有机溶剂，与含氟卤甲烷在60度左右下发生α-取代反应，生成2-甲基-2-（含氟甲基）乙酰乙酸酯（）。

（b）在40度左右下，与过氧化物发生Baeyer-Villiger氧化反应，生成2-乙酰氧基-2-（含氟甲基）丙酸酯（）。

（c）最后皂化水解，酸化得到2-羟基-2-（含氟甲基）丙酸（）。