[发明专利]一种

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种¹⁸F标记的炔雌醇及其制备方法和应用，在炔雌醇上引入修饰基团并经过¹⁸F标记，具备良好的生物活性和优异的药动学性质，而且体外稳定性好，对乳腺癌ER⁺细胞具有较好的靶向性，可以作为PET示踪剂，用于高转移乳腺癌ER⁺细胞的早期诊断或疗效评价。本发明还提供¹⁸F标记炔雌醇的制备方法，以炔雌醇为原料，通过Click反应引入标记基团，在相对温和的条件下加热，通过¹⁸F^‑交换，简化标记步骤和纯化时间，所获得的¹⁸F标记的炔雌醇放射化学产率高，更加有利于放射性标记化合物的商业应用于临床推广。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种¹⁸F标记的炔雌醇及其制备方法和应用。

背景技术

乳腺癌是女性易患的常见癌症，易发生转移，发病率逐年上升且呈年轻化，严重影响女性健康。临床研究发现，雌激素受体阳性乳腺癌的浸润性行为较低，且对内分泌治疗较为敏感。但经过一阶段内分泌治疗后，病灶的雌激素受体活性可发生改变进而影响后续疗效。免疫病理检查只能获取手术病灶的雌激素受体分布情况，而原发灶受体的情况并不能完全代表转移灶，尤其是治疗病灶雌激素受体的活性。因此，在早期正确的判断乳腺癌治疗过程中各部分病灶的雌激素受体活性状况，是及时调整治疗方案和建立个体化治疗的关键。

正电子发射型计算机断层显像(Positron Emission Computed Tomography，简称PET)，是核医学领域比较先进的临床检查影像技术。目前，PET在肿瘤、冠心病和脑部疾病这三大类疾病的诊疗中尤其显示出重要的价值。16α-¹⁸F-17β-雌二醇 (16α-[¹⁸F]-fluoro-17β-estradiol，¹⁸F-FES)是一种雌二醇衍生物，能特异性地与雌激素受体结合，作为雌激素受体的分子影像探针，通过PET/CT显像能动态、定量和无创伤地反映体内雌激素受体表达水平和分布情况，为乳腺癌患者提供一种有力评价方法。乳腺癌患者的¹⁸F-FES PET和PET/CT显像的临床实验结果发现，乳腺癌对¹⁸F-FES的吸收与雌激素受体的表达水平有明显的相关性，而且，抗雌激素治疗后¹⁸F-FES的吸收明显减少。随着¹⁸F-FES PET和PET/CT在女性乳腺癌领域的应用进一步扩展，¹⁸F-FES的合成已成为亟需解决的问题。

1984年，Dale O.Kiesewetter等人报道了在16α-17β-雌二醇的五元环上直接引入[¹⁸F] 氟离子进行标记实验，但是该方法标记条件苛刻，需要在-78℃下加入氢化铝锂进行反应，这给标记实验增加了很大的难度和危险性，不具有通用性。1995年，Jojannes Romer等人改善了标记条件，首先将16α-17β-雌二醇引入磺酰基，然后在磺酰基上引入[¹⁸F]氟离子进行标记，虽然反应条件相对温和，但是该标记反应需要两步才能完成，时间较长，放射化学产率较低。如何对现有的雌二醇衍生物的合成路线进行改进并标记以最大限度地利用PET技术清楚判断雌激素受体活性情况，为患者及时调整治疗方案，建立个体化治疗，已成为本领域亟待解决的一大技术难题。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中¹⁸F标记的炔雌醇合成和标记反应条件苛刻且在用药过程存在严重不良反应的缺陷，从而提供一种疗效安全、易于合成和标记，并能利用PET技术以清楚判断雌激素受体活性情况的¹⁸F标记的炔雌醇。

为此，本发明提供了一种¹⁸F标记的炔雌醇，具有式(I)所示的结构，

其中，R₁选自烷基或烷氧基。