[发明专利]一种C19-酰基化雷公藤甲素的制备方法

说明书

本发明提供了一种C19‑酰基化雷公藤甲素的制备方法，具体地，本发明方法通过对式I化合物进行单酰基化，通过三步反应制备得到C19‑酰基化雷公藤甲素。本发明方法克服了现有方法中区域选择性不好的缺点，收率高，原料利用率高。

技术领域

本发明属于有机化学、药物化学及天然药物化学领域，具体涉一种C19-酰基化雷公藤甲素的制备方法。

背景技术

雷公藤(Triptergium wilfordii Hook.f)是卫矛科一年生藤本植物，是我国传统医学中的一种常用中草药。其性温，味苦涩，具有抗炎、抗风湿、止痛等活性。雷公藤甲素又称雷公藤内酯醇，是雷公藤的主要活性成分之一。其主要从雷公藤的叶和根中提取得到,具有免疫抑制、抗炎、抗生育、抗肿瘤、杀虫等多种生物活性,临床用于治疗银屑病、类风湿性关节炎、白血病、肾病等，但其毒性是制约该类化合物临床应用的主要原因。C19-苯甲酰化雷公藤甲素是指在雷公藤的19位引入苯甲酰基后得到的衍生物，其表现出明显的抗肿瘤活性，同时该化合物的毒性较雷公藤甲素有明显减低，具备良好的临床发展前景。

现有的关于C19-苯甲酰化雷公藤甲素的合成方法仅有一种，CN 1925852A及WO2005/084365 A2中对此进行了描述。具体合成路线如下：

该路线以C14位羟基保护的雷公藤甲素为原料，其与苯甲酰氯反应得到二苯甲酰衍生物，然后在氯化汞作用下脱除甲硫甲基得到二苯甲酰基雷公藤甲素，最后再在酸性条件下水解得到单苯甲酰基化合物。这一合成路线采取先双酰化再水解的策略，这样造成了原料的浪费；同时，在双酰基化一步中采用苯甲酰氯为酰化试剂，该试剂需要大大过量，且其与LDA副反应严重导致产率较低。所以这一路线成本较高，可操作性差，不适宜工业化生产。

综上所述，本领域迫切需要一种制备C19-酰基化雷公藤甲素的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备C19-酰基化雷公藤甲素的方法。

本发明的第一方面，提供了一种C19-酰基化雷公藤甲素(Ⅳ)的制备方法，所述方法包括步骤：

(a)在惰性溶剂中，在碱性条件下，用式(Ⅰ)化合物与醛类化合物R₂-CHO反应，得到式(Ⅱ)化合物：

(b)在惰性溶剂中，用式(Ⅱ)化合物进行氧化反应，从而得到式(Ⅲ)化合物：

(c)在惰性溶剂中，式(Ⅲ)化合物脱除保护基团，得到式(Ⅳ)化合物：

其中R₁为甲硫甲基，乙酰基，三甲硅基，R₂为苯基，C1-C10烷基、C3-C8环烷基、含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂环基。

在另一优选例中，所述的步骤(c)在HgCl₂存在下进行。

在另一优选例中，所述的步骤(c)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙腈、水，或其组合。

在另一优选例中，R₁为甲硫甲基，R₂为苯基。

在另一优选例中，所述的步骤a)中，所述的反应在选自下组的碱存在下进行：二异丙基胺基锂(LDA)、正丁基锂(n-BuLi)、叔丁基锂(t-BuLi)、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基(NaHMDS)、氢化钠(NaH)。

在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的碱与式(Ⅰ)化合物的比例为(0.8-4.0):1，优选(1.0-2.0):1。