[发明专利]克唑替尼中间体的制备方法

说明书

本发明公开克唑替尼中间体的制备方法，具体涉及一种除去式(Ⅰ)化合物克唑替尼中间体4‑(4‑(6‑胺基‑5‑((R)‑1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基))吡啶‑3‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基)‑1‑哌啶‑1‑甲酸叔丁酯中重金属钯残留的方法，主要步骤包括在溶剂中使用巯基键合硅胶除去重金属钯残留。本发明生产工艺对式(Ⅰ)化合物的钯残留具有良好的纯化效果，可以有效降低产物中的钯残留。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种克唑替尼中间体的除钯方法。

背景技术

克唑替尼，全名：3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺，由美国辉瑞公司(Pfizer Inc.)开发，是首个间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)，已于2011年8月被FDA批准上市，它的应用标志着非小细胞肺癌的治疗由传统模式转向通用生物标记物决策的治疗模式。

关于克唑替尼的合成有一系列相关的专利CN103265477A、CN101023064B、CN101018780B、CN101326175B和文献Org.Process Res.Dev.2011,15,1018～1026、J.Med.Chem.2011,54,6342～6363报道，在目前的专利和文献报道中合成克唑替尼时均使用到二氯二(三苯基膦)钯和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯作为催化剂，但是都没有提及原料药中如何去除过量的钯残留。根据国家药典的要求，钯残留的限度为10ppm，因此降低克唑替尼原料药中的钯残留是克唑替尼原料药备样过程中必须解决的问题，也是稳定提供克唑替尼原料药的关键工艺。

常见的钯后处理方法有活性炭吸附法、配体螯合法以及巯基沉淀法等。同一试剂对于不同的价态和体系中的钯有着完全不同的处理效果。而目前最常用的活性炭吸附法对于克唑替尼原料药中的钯基本没有去除效果；文献中常用到的钯清除配体如三丁基膦、三苯基膦、三甲基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、乙二胺四乙酸、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁等虽然能够降低克唑替尼中的钯残留，但是效果并不理想。

半胱氨酸是已知的钯清除剂(WO 98/51646)。然而，氨基酸例如半胱氨酸通常在有机溶剂中具有低溶解度，这导致有机相中氨基酸和重金属之间的差的接触。因此，通常认为氨基酸如半胱氨酸仅在水溶液中作为重金属清除剂是有效的。US20060091067制备了半胱氨酸负载10％的硅胶用于有机化合物中钯残留处理。Org.Process Res.Dev.2011,15,1018–1026报道了用半胱氨酸负载15％的硅胶用于式(Ⅰ)化合物中钯残留处理，但处理效果仍然不理想。

因此，清除克唑替尼原料药中的钯残留使其符合药典限度是一项复杂而又极具有创新力的一项工作。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可靠的降低式(Ⅰ)化合物克唑替尼中间体中钯残留的方法，所述方法包括下列步骤：

(1)将式(Ⅰ)化合物、钯清除剂加入溶剂中；

(2)将上述混合物加热至20～100℃；

(3)后处理得式(Ⅰ)化合物；

其中，钯清除剂选自巯基键合硅胶，钯清除剂与式(Ⅰ)化合物的重量比为1:4～15，例如1:5～10，还例如1:5～7。

溶剂选自甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、和/或丙酮，例如甲苯、乙腈和/或乙酸乙酯。

步骤(2)还可以加热至50～90℃，还可以加热至55～65℃。