[发明专利]阿尔茨海默病新致病基因及其医药用途

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及一种阿尔茨海默病致病基因及其医药用途。具体地，涉及家族性阿尔茨海默病的新的致病基因即DHHC21基因的突变体。更具体地，所示突变体的氨基酸序列如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:3所示。S‑棕榈酰转移酶21或其编码核酸序列的突变能够导致阿尔茨海默病的发生，具有用于制备治疗和/或预防和/或诊断阿尔茨海默病的潜力。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及阿尔茨海默病新致病基因及其医药用途。具体地，涉及一种家族性阿尔茨海默病的新的致病基因，即ZDHHC21基因的突变基因。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是目前最常见的痴呆类型，是一种以进行性的记忆、认知、行为功能损害为特征的致死性神经退行性疾病，给社会和家庭带来沉重的经济负担。然而目前针对AD药物治疗的临床试验屡屡失败，故需要对AD的发病机制进行重新思考。

家族性AD(familial Alzheimer’s disease,FAD)是指家族中至少有连续两代一级亲属成员罹患AD，患者数为3个或者3个以上。流行病学研究显示，FAD约占AD的5％，是相对少见但并不罕见的一种AD类型。FAD是研究AD发病机制的理想模型。Presenilin-1(PSEN1)、presenilin-2(PSEN2)和amyloid precursor protein(APP)基因是迄今为止发现的导致FAD的主要致病基因，共发现突变234个，其中PSEN1突变187个，PSEN2突变14个，APP突变33个。然而，仅有不到50％的FAD家系携带以上基因突变，仍有相当一部分FAD病因不明。

ZDHHC编码的是S-棕榈酰转移酶(S-palmitoyltransferase)，能够识别特定的蛋白质序列，将棕榈酰基结合到半胱氨酸的侧链上，以硫脂键连接。S-棕榈酰转移酶是一个蛋白家族，目前在人类物种共发现23个成员，包括DHHC1-DHHC9以及DHHC11-DHHC24。它们的共同特点是包含4个跨膜结构域以及棕榈酰转移酶的催化中心DHHC模体。催化反应：Palmitoyl-CoA+[protein]-L-cysteine＝[protein]-S-palmitoyl-L-cysteine+CoA。催化结构域为长度约50个氨基酸的富含半胱氨酸的结构域，含有保守的DHHC模体(Asp-His-His-Cys)。每个成员在跨膜结构域的两边(N端和C端)有不同的结构，因此每个成员能够结合的催化底物不同。S-棕榈酰转移酶的底物包括神经元内功能各异的蛋白。棕榈酰化是神经元蛋白最常见的可逆的脂质修饰形式，其他形式还包括豆蔻酸酰化，异戊烯化。S-棕榈酰转移酶蛋白家族基因突变可导致多种疾病。ZDHHC17基因敲除的小鼠可出现类似亨廷顿舞蹈病的行为学和病理表现；ZDHHC8突变导致精神分裂；ZDHHC9和ZDHHC15突变导致X连锁精神发育迟滞。不同的ZDHHC成员导致不同的疾病，提示与每个成员结合不同的底物有关。

ZDHHC21基因位于9号染色体，研究表明，ZDHHC21基因编码棕榈酰转移酶21(Zincfinger DHHC domain-containing protein,DHHC21)，与APP(amyloid precursorprotein，beta淀粉样蛋白前体)存在密切联系，能够使APP棕榈酰化从而增强其疏水性，促进APP向脂筏(lipid raft)转移，更易结合到富含胆固醇的脂筏上。棕榈酰化的APP更容易被β-分泌酶切割(棕榈酰化的sAPPβ升高程度大于sAPPβ)，从而促进beta amyloidAβ的产生，使Aβ40和Aβ42水平都升高[1]。

Aβ的过度产生和积聚是AD发病机制的核心，而DHHC21促进了这一过程。目前，尚需要发现新的阿尔茨海默病致病基因，从而为开发防治阿尔茨海默病的药物提供新的途径。

发明内容